Рефралон View larger

Рефралон

Новый антиаритмический препарат III класса для медикаментозной кардиоверсии персистирующей фибрилляции и трепетания предсердий.

Действие препарата связано преимущественно с блокадой калиевых токов задержанного выпрямления, удлинением потенциала действия и рефрактерных периодов в предсердиях и желудочках.

Показан для купирования мерцательной аритмии и трепетания предсердий, в том числе для медикаментозной кардиоверсии персистирующей (длительностью более 7 суток) формы этих аритмий.




Другие продукты ФГБУ «РКНПК» Минздрава России - ЭПМБП


Инструкция по применению

РЕФРАЛОН®

Инструкция по применению лекарственного препарата

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ


Регистрационный номер: ЛП-002510 от 24.06.2014

Торговое на звание: Рефралон®

Международное непатентованное название: отсутствует

Химическое название: 4-Нитро-N-[(1RS)-l-(4-фторфенил)-2-(l-этилпипери-дин-4ил)этил]бензамида гидрохлорид

Лекарственная форма: концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения


СОСТАВ

Активное вещество: 4-Нитро-N-[(1RS)-l-(4-фторфенил)-2-(l-этилпипери-дин-4ил)этил]бензамида гидрохлорид - 1 мг; вспомогательные вещества: лимонной кислоты моногидрат - 0,33 мг, натрия цитрата дигидрат - 6,49 мг, полисорбат-80 (твин-80) - 2 мг, вода для инъекций - до 1 мл.

ОПИСАНИЕ

Прозрачная слегка окрашенная жидкость

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Антиаритмическое средство

Код АТХ: [С01ВD]

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фармакодинамика: Основным механизмом действия препарата Рефралон® является подавление выходящего калиевого тока задержанного выпрямления, что приводит к удлинению фазы реполяризации потенциала действия и к удлинению рефрактерных периодов волокон сердца. Именно удлинение рефрактерных периодов миокарда является механизмом антиаритмического действия препаратов III класса. Рефралон® не оказывает существенного влияния на автоматизм синусового узла, не замедляет скорость проведения импульсов по проводящей системе сердца, в том числе в атриовентрикулярном узле. Препарат не влияет на интервалы PQ и QRS в комплексах синусового происхождения. Однако действие препарата может сопровождаться частотно-зависимым нарушением внутрижелудочкового проведения в виде аберрантных желудочковых комплексов в ответ на преждевременные предсердные импульсы. Основным электрокардиографическим проявлением действия препарата является удлинение интервалов QT и QTc. В ряде случаев может наблюдаться появление волны U. Антиаритмический эффект (купирование аритмии) может развиваться непосредственно после введения первой дозы препарата, но может быть отсроченным и по отношению ко времени введения повторных доз. Длительность интервала QT (QTc) -основного показателя выраженности фармакологического эффекта препарата и контроля его безопасности, начинает увеличиваться уже во время введения раствора, и после его прекращения достигает максимума к 15 мин от начала введения. После этого она мало меняется на протяжении от 1 часа до 6-7 часов в зависимости от суммарной дозы введенного препарата. В дальнейшем длительность интервала QT (QTc) плавно снижается, достигая нормальных значений в сроки от 3 до 24 часов в зависимости от дозы и индивидуальной реакции пациента. В терапевтических дозах препарат не влияет на артериальное давление, не оказывает неблагоприятного воздействия на основные системы и функции организма. Он не вызывает аллергических реакций, не обладает мутагенными и тератогенными свойствами, не канцерогенен и не обладает эмбриотоксическим действием.

Фармакокинетика: Препарат Рефралон® при внутривенном введении быстро исчезает из кровяного русла с периодом полураспределения 5,13 мин. Время полуэлиминации из крови составило 23,3 мин. Препарат очень быстро проникает в такие органы, как печень, почки, сердце. Кумуляции в этих органах не наблюдалось. Период полуэлиминации препарата из органов составил около 1 часа. Препарат в тканях мозга не обнаружен. При внутривенном введении препарат выводится с мочой как в неизмененном виде, так и в виде метаболитов. В фекалиях препарат отсутствует. Данные по изучению метаболизма препарата показывают, что его биотрансформация идет по пути дезэтилирования, восстановления NО2-группы до NH2 с последующим ацетилированием.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Купирование фибрилляции и трепетания предсердий, в том числе для медикаментозной кардиоверсии персистирующей (длительностью более 7 суток) формы этих аритмий.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

- врожденное или приобретенное удлинение интервала QT на поверхностной ЭКГ более 440 мс;

- брадисистолическая форма фибрилляции или трепетания предсердий с ЧСС < 50 уд. в мин или паузы > 3 сек., зарегистрированные на ЭКГ или выявленные по результатам суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру синдром слабости синусового узла (синусовая брадикардия, синоатриальная блокада), зарегистрированные ранее на фоне синусового ритма, за исключением случаев их коррекции искусственным водителем ритма (кардиостимулятором);

- атриовентрикулярная блокада II-III степени, двух- и трехпучковые блокады при отсутствии искусственного водителя ритма (кардиостимулятора);

- гипокалиемия, гипомагниемия;

- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не изучены);

- острый коронарный синдром (эффективность и безопасность не изучены);

- декомпенсированная или тяжелая хроническая сердечная недостаточность (IIl - IV функциональный класс по классификации NYHA) (эффективность и безопасность не изучены);

- бронхиальная астма, тяжелая дыхательная недостаточность (эффективность и безопасность не изучены).

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

- при нарушении функции печени;

- при нарушении функции почек;

- у пациентов пожилого возраста.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

В связи с отсутствием необходимых клинических данных применение препарата Рефралон® не рекомендуется при беременности. Сведения о выделении препарата в грудное молоко отсутствуют. При необходимости назначения препарата в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Только для внутривенного введения. Введение препарата Рефралон® должно производиться в условиях палаты интенсивной терапии с последующим наблюдением в течение 24 часов под непрерывным контролем ЭКГ для своевременного выявления возможных нежелательных явлений. До введения препарата и после введения каждой из последовательных доз препарата необходимо проводить регистрацию ЭКГ в 12-ти отведениях для контроля за ЧСС, длительности интервалов QRS, QТ, QTс. Перед применением препарат Рефралон® необходимо развести в 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

Введение препарата проводится в виде трёх последовательных этапов:

- введение в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела, внутривенно в течение 2-3 мин;

- при отсутствии эффекта (восстановление синусового ритма не произошло) через 15 мин повторное внутривенное введение в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела (суммарная доза препарата 20 мкг/кг массы тела);

- при отсутствии эффекта (восстановление синусового ритма не произошло) через 15 мин повторное внутривенное введение в дозе 10 мкг на 1 кг массы тела (максимальная суммарная доза препарата 30 мкг/кг массы тела).

Введение препарата прекращается на любом из этапов в случае:

- восстановления синусового ритма;

- урежения ЧСС < 50 уд./мин;

- увеличения длительности интервала QT > 500 мс;

- развития проаритмических эффектов.

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение ЧСС на фоне синусового ритма менее 50 уд./мин, увеличение длительности интервала QT > 500 мс, появление желудочковых нарушений ритма сердца.

Со стороны лабораторных показателей: повышение активности аспартат- и аланинаминотрансферазы.

Во время введения препарата возможно появление «чувства жара». Пациента следует предупредить о необходимости сообщить врачу о каких-либо необычных ощущениях во время введения препарата.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Симптомы. Возможна тяжелая брадикардия (ЧСС менее 50уд./мин), увеличение длительности интервала QT > 500 мс, появление желудочковых нарушений ритма сердца. Частота возникновения полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт» составляет 1,5 %.

Лечение. При возникновении устойчивого пароксизма желудочковой тахикардии типа «пируэт» рекомендовано внутривенное введение солей магния или учащающая кардиостимуляция, при необходимости - проведение электрической кардиоверсии. При развитии тяжелой брадикардии на фоне восстановления синусового ритма возможно введение атропина. Специфического антидота не существует.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

Противопоказано сочетание препарата Рефралон® с препаратами, потенциально способными вызывать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт», включая:

- антиаритмические средства: 1А класа (хинидин, гидрохинидин , дизопирамид, прок, инамид), III класса (дофетилид , амиодарон, дронедарон, ибтилид, бретилия тозилат), соталол;

- другие (не антиаритмические) препараты, такие как бепридил, винкамин; некоторые нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин, флуфеназин), бензамиды (амисульприд, сультоприд, сульприд, тиаприд, вералиприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол), сертиндол, пимозид; трициклические антидепрессанты; цизаприд; макролидные антибиотики (эритромицин для внутривенного введения, спирамицин); азолы; противомалярийные средства (хинин, хлорохин, мефлохин, галофантрин, лумефаптрин); пентамидин при парентеральном введении; дифеманила метилсульфат; мизоластин; астемизол; терфенадин; фторхинолоны (например, моксифлоксацин);

Из-за риска развития брадикардии и нарушений проводимости не рекомендуется введение препарата на фоне приема бета-адреноблокаторов, блокаторов «медленных» кальциевых каналов, урежающих ЧСС (верапамил, дилтиазем), дигоксина.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Введение препарата Рефралон® должно производиться в условиях палаты интенсивной терапии с последующим пребыванием в ней для непрерывного мониторирования ЭКГ с целью своевременного выявления возможных желудочковых аритмий и динамического измерения интервала QT, QTc вплоть до нормализации этих показателей или до 24 часов. Перед каждым введением и после введения каждой из последовательных доз препарата необходимо проводить регистрацию КГ в 12-ти отведениях для контроля за ЧСС, длительности интервалов QRS, QT, QTc. Необходимо учитывать, что у лиц пожилого возраста, пациентов с нарушениями функции почек и (или) печени риск развития побочных эффектов и вероятность передозировки препарата более высок.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ ТРАНСПОРТНЫМИ СРЕДСТВАМИ И ДРУГИМИ МЕХАНИЗМАМИ

Сведения о влиянии препарата на способность управлять автотранспортными средствами и на выполнение других потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций, отсутствуют.

ФОРМА ВЫПУСКА

Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 1 мг/мл в ампулах по 2 мл.

По 3 или 5 ампул в контурной ячейковой упаковке из поливинилхлоридной пленки.

1 контурная ячейковая упаковка с 3 ампулами или 1, 2 или 5 контурных ячейковых упаковок с 5 ампулами с инструкцией по применению в пачке из картона.

СРОК ГОДНОСТИ

2 года. Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25° С. Хранить в недоступном для детей месте.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА

Отпуск только для кардиологических отделений лечебно-профилактических учреждений.

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России – Экспериментальное производство медико-биологических препаратов.

Адрес места производства: 121552, г. Москва, 3-я Черепковская ул., д. 15А, стр. 24, 25, 48, тел./факс (499) 149-02-13.

Претензии потребителей направлять в адрес ФГБУ «РКНПК» Минздрава России – ЭПМБП. 121552, г. Москва, 3-я Черепковская ул., д. 15А, тел./факс (499) 149-02-13.

Статьи

Влодзяновский В. В., Малкина Т. А., Соколов С. Ф.,

Саидова М. А., Голицын С. П., Розенштраух Л. В., Чазов Е. И.

«Институт клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова» ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, Москва, Россия

Восстановление синусового ритма при персистирующей фибрилляции предсердий у больных с ожирением: новые возможности лекарственной кардиоверсии

Ключевые слова: персистирующая форма фибрилляции предсердий, ожирение.

Ссылка для цитирования: Влодзяновский В. В., Малкина Т. А., Соколов С. Ф., Саидова М. А., Голицын С. П.,Розенштраух Л. В., Чазов Е. И. Восстановление синусового ритма при персистирующей фибрилляции предсердий у больных с ожирением: новые возможности лекарственной кардиоверсии.

Кардиология 2017;57(10), стр. 81-86.

Резюме

В статье представлены 2 случая успешной лекарственной кардиоверсии препаратом рефралон у больных с ожирением и персистирующим течением фибрилляции предсердий. В обоих случаях эффективному применению рефралона предшествовали повторные неэффективные попытки электрической кардиоверсии. В работе обсуждается роль ожирения как фактора, приводящего к возрастанию трансторакального электрического сопротивления и существенно снижающего вероятность восстановления синусового ритма с помощью электрической кардиоверсии. Представленные клинические примеры убедительно свидетельствуют, что применение препарата рефралон несет в себе уникальную клиническую альтернативу электрической кардиоверсии в решении вопроса восстановления синусового ритма при персистирующем течении фибрилляции предсердий.

В тех случаях, когда успех электрической кардиоверсии заведомо сомнителен, например, при тяжелом ожирении, использование рефралона видится более предпочтительным.

У лиц с ожирением существенно чаще выявляются сахарный диабет 2-го типа, артериальная гипертония и другие виды сердечно-сосудистой патологии, включая аритмии [1]. Ожирение негативно влияет на центральную гемодинамику и сердечно-сосудистую систему в целом [2]. При ожирении увеличиваются общий объем циркулирующей крови и сердечный выброс. Пациенты с ожирением при любом уровне артериального давления (АД) имеют, как правило, более высокий сердечный выброс, но более низкое общее периферическое сосудистое сопротивление. Важно отметить, что у пациентов с ожирением нарастание сердечного выброса обусловлено преимущественно увеличением ударного объема в ответ на активацию симпатико-адреналовой системы. При этом прирост частоты сердечных сокращений (ЧСС) выражен в меньшей степени [3].

Возникающие при ожирении нарушения гемодинамики, перегрузка левых отделов сердца объемом и давлением влекут за собой структурно-функциональное ремоделирование левого желудочка (ЛЖ) и левого предсердия (ЛП), что существенно повышает вероятность развития фибрилляции предсердий (ФП) [4, 5].

Лица, страдающие ожирением, формируют особую когорту в общей популяции больных ФП, и у них, принимая решения по различным аспектам лечения этой формы нарушения ритма сердца, приходится учитывать определенные особенности. В частности, это касается одного из важных моментов стратегии контроля ритма – купирования ФП. В случаях пароксизмального течения этой аритмии ее купирование часто оказывается возможным с помощью лекарственных антиаритмических препаратов. С позиции эффективности и безопасности, особенно при наличии органического поражения сердца, наиболее оправданным считается использование антиаритмических препаратов III класса. Представители этого класса препаратов демонстрируют довольно высокую эффективность при пароксизмах ФП продолжительностью до 7 сут. Но при более длительных сроках существования ФП они проявляют низкую эффективность, и по этой причине медикаментозная кардиоверсия персистирующей формы ФП не рекомендована [6, 7]. Амиодарон эффективен при персистирующей ФП в 44–48 % случаев [8]. Новый антиаритмический препарат III класса вернакалант (не зарегистрирован в РФ) устраняет ФП сроком до 72 ч в 70–80 % случаев, при продолжительности аритмии всего лишь до 7 сут его эффективность снижается до 51 %, а при длительности ФП до 45 сут эффект достигается не более чем в 9 % случаев, приближаясь к эффекту плацебо [9].

Для устранения персистирующей ФП требуется проведение электрической кардиоверсии (ЭКВ), которая в международных рекомендациях рассматривается в качестве единственно возможного способа восстановления синусового ритма при данном варианте клинического течения ФП [6, 7]. Эффективность ЭКВ при персистирующей ФП составляет 70–90 % [10]. Среди факторов, отрицательно влияющих на непосредственный успех ЭКВ, принципиальное значение имеют состояния, повышающие трансторакальное электрическое сопротивление. Ожирение – важнейшее из этих состояний [11, 12].

Таким образом, для больных с ожирением складывается весьма неблагоприятная ситуация в плане восстановления синусового ритма при персистирующей ФП. Изменить ее к лучшему может появление нового эффективного и безопасного лекарственного препарата, позволяющего успешно проводить кардиоверсию при длительно существующей ФП.

В 2013 г. в нашей стране были завершены многолетние клинические испытания нового оригинального отечественного антиаритмического препарата III класса ниферидила. Результаты этих испытаний показали, что ниферидил при внутривенном дробном (разово по 10 мкг / кг) введении в суммарной дозе до 30 мкг / кг является высокоэффективным средством медикаментозной кардиоверсии при персистирующем (до 2 лет) течении ФП, обеспечивая восстановление синусового ритма в 85 % случаев, что сопоставимо с эффективностью ЭКВ [13, 14]. Важно отметить, что увеличение продолжительности эпизода аритмии не приводило к снижению эффективности препарата. Примечательно также, что ниферидил прервал течение персистирующей ФП у 3 из 4 пациентов, включенных в это исследование, которые имели предшествующий опыт неэффективных попыток ЭКВ. При этом ниферидил крайне редко проявлял проаритмические эффекты и хорошо переносился. По результатам клинических испытаний в 2014 г. препарат зарегистрирован в нашей стране под названием рефралон и рекомендован к широкому клиническому применению как средство купирования фибрилляции и трепетания предсердий (ТП), в том числе персистирующего течения.

Ниже приводятся 2 клинических случая восстановления синусового ритма у больных с персистирующей ФП и тяжелой степенью ожирения. В каждом из этих случаев рефралон выступает в качестве реальной и успешной альтернативы ЭКВ.

Пациент П., 42 лет, поступил в отдел клинической электрофизиологии и рентгенхирургических методов лечения нарушений ритма сердца Института клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова в январе 2016 г. с жалобами на одышку при умеренных физических нагрузках, выраженную общую слабость. С детского возраста страдает ожирением. На протяжении 19 лет отмечает эпизоды повышения АД максимально до 190 / 110 мм рт. ст. Гипотензивные препараты принимал эпизодически.

В ноябре 2015 г. на фоне повышения АД до 180 / 110 мм рт. ст. пациент почувствовал интенсивные боли в грудной клетке, одышку, резкую общую слабость. На электрокардиограмме (ЭКГ) впервые выявлена ФП. После безуспешной попытки восстановления ритма сердца внутривенным введением амиодарона проводили неоднократные попытки ЭКВ, однако восстановления синусового ритма сердца достичь не удалось. Пациенту были назначены ритмурежающая (β-адреноблокаторы), антитромботическая и гипотензивная терапия. Через 2 нед появились периодические ощущения сильных ритмичных сердцебиений, сопровождающихся болями в грудной клетке, выраженным головокружением, потемнением в глазах, резкой общей слабостью. На ЭКГ в этот момент удалось зарегистрировать ТП с проведением на желудочки 1:1 с ЧСС 300 уд / мин. По данным коронарографии был исключен стенозирующий атеросклероз коронарных артерий. Проведена коррекция терапии с увеличением дозы β-адреноблокаторов и добавлением дигоксина, но указанные жалобы сохранялись. При осмотре обращал внимание гиперстенический тип телосложения. При росте 191 см и массе тела 152 кг индекс массы тела (ИМТ) составил 42 кг / м2, что соответствовало ожирению III степени. Имеются отеки нижних конечностей, до середины голеней. Число дыхательных движений (ЧДД) 18 в минуту, хрипов в легких нет. Ритм сердца неправильный с ЧСС в покое лежа 90 уд / мин, дефицит пульса 5 уд / мин, АД 120 / 80 мм рт. ст., печень не увеличена.

При холтеровском мониторировании (ХМ) ЭКГ регистрируется ФП со средней ЧСС 105 уд / мин, максимальной ЧСС 190 уд / мин и минимальной ЧСС 32 уд / мин. В ночное время зарегистрированы 2 паузы максимальной продолжительностью 3,2 с. При полисомнографии выявлен синдром обструктивного апноэ во сне тяжелой степени, а также установлена связь ночной брадикардии и пауз с эпизодами апноэ. При трансторакальной эхокардиографии (ЭхоКГ) определялись расширение аорты в корне до 4,3 см и в дуге до 3,6 см, увеличение размера ЛП до 4,6 см и объема ЛП до 100 мл. Индекс объема ЛП равен 36 мл / м2. Полость ЛЖ также расширена: конечный диастолический размер (КДР) 6,3 см, конечный систолический размер (КСР) 4,6–5,1 см, сократительная функция миокарда ЛЖ на фоне ФП диффузно снижена, фракция выброса 48–50 % (по Симпсону). Отмечалось незначительное симметричное утолщение стенок ЛЖ – до 1,15 см с увеличением массы миокарда ЛЖ до 321,8 г и индекса массы миокарда ЛЖ – 113,3 г / м2. Полость правого предсердия (ПП) расширена, его площадь 26,8 cм2.

При ультразвуковом исследовании щитовидной железы, внутренних органов патология не выявлена. В анализах крови клинически значимых отклонений не определяется. Поставлен диагноз: гипертоническая болезнь III стадии, 3‑й степени, риск 4. Персистирующая форма ФП и ТП, тахисистолический вариант. Начальный атеросклероз аорты, коронарных артерий. Ожирение III степени. Метаболический синдром. Синдром обструктивного апноэ во сне тяжелой степени.

С учетом неэффективности ритмурежающей терапии с сохраняющейся тяжелой симптоматикой, невозможности ее усиления из‑за ночной брадикардии, молодого возраста пациента было принято решение о проведении очередной попытки восстановления синусового ритма. С учетом анамнестических указаний на неэффективность неоднократных попыток ЭКВ решено провести медикаментозную кардиоверсию рефралоном. При чреспищеводной (ЧП) ЭхоКГ тромбы в полостях сердца не выявлены, дигоксин был отменен, доза β-адреноблокаторов заблаговременно снижена.

В условиях палаты интенсивного наблюдения под контролем прикроватного мониторирования ЭКГ с оценкой ритма и интервалов ЭКГ в динамике больному введен рефралон в дозе 10 мкг / кг массы тела (первая ступень дробного введения препарата). Через 5 мин после этого было зарегистрировано восстановление синусового ритма с ЧСС 67 уд / мин (рис. 1). При этом длительность интервала QT не превысила нормы.

Через сутки в качестве профилактической антиаритмической терапии назначен соталол. Продолжена антитромботическая и гипотензивная терапия. У пациента исчезли головокружения, улучшилась переносимость физических нагрузок, уменьшились отеки, выраженность одышки значительно снизилась. На 11‑е сутки после медикаментозной кардио‑версии к моменту выписки пациента, по данным ХМ ЭКГ, сохраняется синусовый ритм со средней ЧСС 61 уд / мин, минимальной 35 уд / мин, максимальной 113 уд / мин. Данных, подтверждающих клинически значимые нарушения ритма и проводимости сердца, не получено.

К сожалению, пациент выбыл из дальнейшего наблюдения и сведения об эффективности удержания синусового ритма отсутствуют. Тем не менее представленное наблюдение наглядно демонстрирует принципиальную возможность реализации стратегии контроля ритма у пациента с персистирующей ФП в условиях, когда из-за ожирения ЭКВ оказывается неэффективной, а адекватного контроля ритма сердца лекарственными средствами добиться не удается. Эта возможность открывается благодаря успешной медикаментозной кардиоверсии препаратом рефралон.

Другой пример также демонстрирует эффективность медикаментозной кардиоверсии рефралоном и, кроме того, благоприятное влияние длительного сохранения синусового ритма не только на клинический статус пациента, но и на показатели насосной работы сердца у больного с персистирующей ФП, ожирением и синдромом дилатационной кардиомиопатии (ДКМП).

Пациент К., 52 лет, длительное время страдающий сахарным диабетом 2‑го типа, компенсированным на фоне пероральной гипогликемической терапии, отметил внезапное ухудшение состояния за 2 нед до поступления в наше отделение, когда на фоне физической нагрузки почувствовал резкую нехватку воздуха, дискомфорт за грудиной. На ЭКГ, впервые снятой за длительный период времени, выявлено ТП с ЧСС 139 уд / мин. Амбулаторно была назначена терапия β-адреноблокаторами, дигоксином, мочегонными препаратами, антагонистами альдостерона. Однако на этом фоне сохранялись ощущения учащенного сердцебиения, выраженная одышка при незначительной физической нагрузке, ощущение резкой слабости.

При осмотре в отделении: гиперстенический тип телосложения. При росте 182 см и массе тела больного 150 кг ИМТ составил 45 кг / м2, что соответствовало ожирению III степени. Определялись отеки нижних конечностей до коленных суставов. ЧДД 18 в мин. Ритм сердца неправильный, ЧСС 110–130 уд / мин, АД 100 / 75 мм рт. ст. В связи с выраженным ожирением пальпация печени затруднена.

На серии ЭКГ в 12 отведениях регистрируется типичное ТП с частотой желудочковых сокращений (ЧЖС) от 96 до 121 имп / мин. При ХМ ЭКГ на протяжении всех суток регистрируется ТП со средней ЧСС 100 уд / мин, максимальная ЧСС составила 138 уд / мин, минимальная – 80 уд / мин. Динамики сегмента ST, желудочковой эктопической активности не выявлено, паузы не зарегистрированы.

По данным рентгенографии органов грудной клетки выявлено увеличение левых отделов сердца, ПП. Признаки артериальной легочной гипертензии. Диффузный пневмосклероз. При трансторакальной ЭхоКГ определялось выраженное увеличение размера ЛП до 4,8 см и объема ЛП до 125 мл, индекс объема ЛП равен 46 мл / м2. Полость ЛЖ расширена: КДР 6,5 см, КСР 5,7 см. Диффузное снижение глобальной сократимости ЛЖ, фракция выброса – 32 % (по Симпсону). Полость ПП расширена, его площадь – 27 cм2. Расширение полости правого желудочка, легочная гипертензия 32 мм рт. ст. Недостаточность митрального и трикуспидального клапанов II степени. В анализах крови клинически значимых отклонений не определяется. Данные коронарографии указывают на отсутствие у больного клинически значимого стенозирующего атеросклероза коронарных артерий.

Таким образом, можно было предполагать, что причиной дилатации полостей сердца, снижения его сократимости и развития явлений недостаточности кровообращения явилось персистирующее течение ТП с высокой частотой ритма желудочков, т. е. называемая вторичная тахикардиомиопатия.

Установлен диагноз: персистирующая форма ТП с проведением 2:1, 3:1. Синдром ДКМП (тахикардиомиопатия). Хроническая сердечная недостаточность IIa стадии, II функционального класса по NYHA. Сахарный диабет 2‑го типа. Ожирение III степени.

В отсутствие положительной динамики проявлений сердечной недостаточности и невозможности усиления ритмурежающей терапии из‑за артериальной гипотензии было принято решение о восстановлении синусового ритма. В плане подготовки к плановой кардиоверсии дигоксин был отменен. На фоне приема варфарина, по данным ЧП ЭхоКГ, дополнительных эхогенных образований в полостях сердца не обнаружено, в полости левого предсердия и ушке левого предсердия определялся эффект спонтанного эхоконтрастирования II стадии, скорость потока в ушке левого предсердия 37 см / с.

Ввиду наличия ТП предпринята попытка купирования его с помощью ЧП электростимуляции предсердий, но восстановления синусового ритма не последовало, а аритмия трансформировалась в фибрилляцию предсердий (ФП) (рис. 2). ЧСС при этом снизилась до 67 имп / мин. Однако через сутки при ХМ ЭКГ на фоне ритмурежающей терапии и сохраняющейся ФП частота ритма сердца вновь возросла до средней 100 имп / мин при максимальной ЧСС 167 уд / мин.

Предпринята попытка ЭКВ. Под внутривенным наркозом пропофолом две последовательные попытки восстановления синусового ритма разрядами 150 и 200 Дж с применением бифазного импульса дефибриллятора были безуспешными.

Через сутки проведена медикаментозная кардиоверсия с использованием рефралона. Через 8 мин после внутривенного введения препарата в дозе 10 мкг / кг зарегистрировано восстановление синусового ритма с ЧСС 60 уд / мин (рис. 3).

После этого пациенту была назначена антиаритмическая терапия соталолом, продолжены антитромботическая терапия варфарином и лечение сердечной недостаточности ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и мочегонными средствами. При сохраняющемся синусовом ритме уменьшились отеки нижних конечностей, улучшилась переносимость физических нагрузок, выраженность одышки значимо уменьшилась.

При контрольном обследовании через 8 мес отмечена выраженная положительная динамика. По данным ЭхоКГ, наблюдается уменьшение размера ЛП от 4,8 до 4,3 см и его объема от 125 до 65 мл. Полость ЛЖ уменьшилась до нормы: КДР 5,1 см, КСР 4,3 см. Сократительная функция миокарда ЛЖ удовлетворительная, фракция выброса увеличилась с 32 до 52 %. Правые камеры сердца не расширены. Признаки легочной гипертензии отсутствуют, систолическое давление в легочной артерии 24 мм рт. ст.

Недостаточность митрального клапана I–II степени, трикуспидального – I степени. Отчетливая положительная динамика размеров полостей сердца и сократимости ЛЖ в условиях устойчивого и длительного сохранения синусового ритма явилась убедительным подтверждением ранее сформулированной версии о том, что синдром ДКМП у этого больного носил вторичный характер и был обусловлен высокой ЧСС на фоне персистирования ТП и ФП. Особенность этого клинического случая состоит в том, что синдром ДКМП был сформирован к моменту выявления предсердной тахиаритмии. Можно полагать, что она предшествовала этому моменту на протяжении достаточно длительного периода, протекая в бессимптомной форме, как это часто бывает при ФП. Это еще раз указывает на настоятельную необходимость регулярного электрокардиографического

контроля у пациентов с высоким риском развития данной аритмии [6, 7].

Представленные случаи свидетельствуют, что ожирение может служить дополнительным фактором развития и упорного устойчивого течения ФП и ТП [4, 5]. Кроме того, второй клинический пример – еще одно напоминание о том, что ДКМП не как первичное заболевание миокарда, а как вторичный синдром, явившийся следствием длительной работы сердца в условиях высокой ЧСС на фоне персистирующего течения ФП или ТП, – это вполне определенная реальность, которая находит свое отражение в классификации кардиомиопатий. Данный вариант заболевания принято называть кардиомиопатией, обусловленной тахикардией [15], или тахикардиомиопатией [16].

Способы восстановления синусового ритма и их эффективность при персистирующем течении ФП и ТП у больных, страдающих ожирением, – еще одна часть проблемы, которую поднимают представленные клинические случаи. В международных рекомендациях ЭКВ рассматривается как единственно возможный способ восстановления синусового ритма у больных с персистирующим течением ФП или ТП [6, 7]. Причина в том, что и в Европе, и в странах Американского континента нет доступных антиаритмических препаратов, которые по показателям эффективности хотя бы приближались к результатам применения ЭКВ с целью восстановления синусового ритма при персистирующем и длительно персистирующем течении этих форм нарушений ритма сердца.

Уникальные возможности успешного проведения медикаментозной кардиоверсии при данных формах течения этих аритмий появились в России благодаря внедрению в клиническую практику отечественного препарата рефралон, который рекомендован к использованию с целью восстановления синусового ритма, в том числе у пациентов с длительным непрерывным течением ФП или ТП. Данное положение закреплено не только в инструкции по применению препарата, но и в Федеральном руководстве по использованию лекарственных средств [17].

Возвращаясь к ЭКВ, следует вспомнить ряд факторов, препятствующих достижению успеха при проведении этой процедуры. Важнейшие из них – длительность персистирования аритмии, использование лекарственных препаратов, повышающих порог дефибрилляции, а также состояния, повышающие трансторакальное электрическое сопротивление. Возрастание последнего приводит к неравномерности распределения плотности электрического тока между электродами дефибриллятора, что резко понижает эффективность наносимого электрического импульса. Оба представленных случая характеризовались крайней степенью выраженности ожирения, что, как указывалось ранее, является важнейшим фактором возрастания трансторакального сопротивления. Установлена обратная связь между ИМТ и успехом ЭКВ, а у пациентов с массой тела более 100 кг по сравнению с лицами, имеющими нормальную массу тела, эффективность этой процедуры снижается в разы, не превышая 25 % [11, 12].

Примечательно, что в обоих представленных случаях после повторных безуспешных попыток ЭКВ синусовый ритм был восстановлен всего лишь через несколько минут после внутривенного введения рефралона в минимальной начальной дозе (10 мкг / кг массы тела), составляющей ⅓ от максимальной расчетной дозы этого препарата. Представленные клинические примеры еще раз подтверждают, что медикаментозная кардиоверсия с применением рефралона при персистирующем течении ФП или ТП – это весомая альтернатива ЭКВ. Более того, при наличии факторов, существенно препятствующих успеху ЭКВ, а в наших случаях таким фактором явилось тяжелое ожирение, использование рефралона видится более предпочтительным. Однако справедливость такого предположения может быть подтверждена лишь результатами специально спланированных исследований.

Сведения об авторах: Чазов Е. И. – д.м.н., акад. РАН, науч. руков. ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава РФ.

«Институт клинической кардиологии им. А. Л. Мясникова» ФГБУ «НМИЦ кардиологии» Минздрава России, Москва, Россия

Отдел клинической электрофизиологии и рентгенохирургических методов лечения нарушений ритма сердца

Влодзяновский В. В. – анестезиолог-реаниматолог.

Малкина Т. А. – к.м.н., н.с. отдела.

Соколов С. Ф. – к.м.н., вед.н.с. отдела.

Голицын С. П. – д.м.н., проф., руков. отдела.

Отдел новых методов диагностики

Саидова М. А. – д.м.н., проф., руков. лаборатории.

Отдел физиологии

Розенштраух Л. В. – д.биол.н., проф., акад. РАН, руков. отдела.

E-mail: vlodzyanovsky@rambler.ru

ЛИТЕРАТУРА/REFERENCES

1. Artham S.M., Lavie C.J., Milani R.V., Ventura H.O. Obesity and

hypertension, heart failure, and coronary heart disease-risk factor,

paradox, and recommendations for weight loss. Ochsner

J 2009;9(3):124–132.

2. Alpert M.A. Obesity cardiomyopathy: pathophysiology and evolution

of the clinical syndrome. Am J Med Sci 2001;321(4):225–236.

3. Messerli F.H., Nunez B.D., Ventura H.O., Snyder D.W. Overweight

and sudden death. Increased ventricular ectopy in cardiopathy

of obesity. Arch Intern Med 1987;147(10):1725–1278.

4. Wang T.J., Parise H., Levy D., et al. Obesity and the risk of newonset

atrial fibrillation. JAMA 2004;292(20):2471–2477.

5. Wanahita N., Messerli F. H., Bangalore S. et al. Atrial fibrillation and

obesity – results of a meta-analysis. Am Heart J 2008;155(2):310–

315. doi: 10.1016/j.ahj.2007.10.004. Epub 2007 Dec 19.

6. Camm A.J., Kirchhof P., Lip G.Y.H., et al. Guidelines for the management

of atrial fibrillation. The Task Force for the Management

of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC).

Eur Heart J 2010;31:2369–2429.

7. Wann S., Curtis A. B., January C. T. et al. 2011 ACCF/AHA/

HRS Focused Update on the Management of Patients With

Atrial Fibrillation (Updating the 2006 Guideline). A Report

of the American College of Cardiology Foundation American

Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation

2011;123:104–123.

8. Galperin J., Elizari M.V., Chiale P.A. et al. Pharmacologic reversion

of persistent atrial fibrillation with amiodarone predicts longterm

sinus rhythm maintenance J Cardiovasc Pharmacol Ther

2003;8:179–186.

9. Roy D., Pratt C.M., Torp-Pedersen C. et al. for the Atrial Arrhythmia

Conversion Trial Investigators. Vernakalant hydrochloride for rapid

conversion of atrial fibrillation: a phase 3, randomized, placebocontrolled

trial Circulation 2008;117:518–1525.

10. Van Gelder I.C., Crijns H.J., Van Glist W.H. et al. Prediction

of uneventful cardioversion and maintenance of sinus rhythm from

direct-current electrical cardioversion of chronic atrial fibrillation

and flutter. Am J Cardiol 1991;68:41–46.

11. Rashba E., Bouhouch R., Koshy S. et al. A new algorithm for transthoracic

cardioversion of atrial fibrillation based on body weight.

Am J Cardiol 2001;88:1043–1045.

12. Vostrikov V. A. Cardioversion of atrial and ventricular tachyarrhythmias.

p.245–272 in book “Guide to cardiac arrhythmias”,

edited E. I. Chazov, S. P. Golitsyn, GEOTAR Media, Moscow

2008. Russian (Востриков В. А. Электроимпульсная терапия

предсердных и желудочковых тахиаритмий. С. 245–272 в кн.:

«Руководство по нарушениям ритма сердца». Под ред.

Е. И. Чазова и С. П. Голицына. М: ГЭОТАР-Медиа 2008.)

13. Juricheva Ju. A., Maikov E. B., Sokolov S. F. et al. The first clinical

experience with a new antiarrhythmic drug class III niferidil

in patients with persistent atrial fibrillation. J Cardiol 2011;1:55–64.

Russian (Юричева Ю. А., Майков Е. Б., Соколов С. Ф и др. Первый

опыт клинического применения нового антиаритмического

препарата III класса ниферидила у больных с персистирующей

формой фибрилляции предсердий. Кардиология 2011;1:55–64.)

14. Juricheva Ju. A., Sokolov S. F., Golitsyn S. P. et al. New antiarrhythmic

drug III class niferidil, as an effective means of restoring

sinus rhythm in persistent atrial fibrillation. Vestnik of arrhythmology

2012;70:32–43. Russian (Юричева Ю. А., Соколов С. Ф.,

Голицын С. П. и др. Новый антиаритмический препарат

III класса ниферидил, как эффективное средство восстановления

синусового ритма при персистирующей форме мерцательной

аритмии. Вестник аритмологии 2012;70:32–43.)

15. Maron D.J., Towbin J.A., Thiene G. et al. Contemporary Definitions

and Classification of the Cardiomyopathies: An American Heart

Association Scientific Statement From the Council on Clinical

Cardiology, Heart Failure and Transplantation Committee;

Quality of Care and Outcomes Research and Functional Genomics

and Translational Biology Interdisciplinary Working Groups;

and Council on Epidemiology and Prevention. Circulation

2006;113:1807–1816.

16. Fenelon G., Wijns W., Andries E., Brugada P. Tachycardiomyopathy:

mechanisms and clinical applications. Pacing Clin Electrophysiol

1996;19:95–106.

17. Federal guidelines on the use of drugs (formulary system). Issue

VII. Edited Chuchalin A. G., Yasnetsov V. V. Moscow 2016. Russian

(Федеральное руководство по использованию лекарственных

средств (формулярная система). Выпуск VII. Под ред.

А. Г. Чучалина, В. В. Яснецова. М., 2016.)



О производителе

ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России – Экспериментальное производство медико-биологических препаратов

Завод


Экспериментальное производство медико-биологических препаратов (ЭПМБП) основано в 1987 году как структурное подразделение Национального медицинского исследовательского центра кардиологии Министерства здравоохранения РФ (первоначально – Всесоюзного кардиологического научного центра Академии медицинских наук СССР).

Идея объединить в одном учреждении клинику (Институт клинической кардиологии им.А.Л.Мясникова), науку (Институт экспериментальной кардиологии) и производство лекарственных препаратов (ЭПМБП) принадлежит основателю комплекса, академику и лауреату Нобелевской премии мира Евгению Ивановичу Чазову.

Изначально ЭПМБП специализировался на выпуске жидких форм лекарственных препаратов в ампулах и флаконах, включая их лиофилизированные формы. Сегодня ЭПМБП выпускает лекарственные препараты, созданные в стенах Кардиоцентра - Пуролазу, Рефралон, Гемазу, а также высококачественные дженериковые препараты Аперомид, Даларгин, Динисорб, Карнитина хлорид.

На контрактной основе со своими многолетними партнерами ЭПМБП выпускает препараты Аллокин альфа, Ацизол, Глутоксим, Добутамин-МР, Неовир, Моликсан и другие.

Востребованными услугами Экспериментального предприятия являются НИОКР в области молекулярной биологии, медицинской биохимии и генетики.

ЭПМБП оснащено высокоэффективным современным оборудованием таких фирм как Uhlmann, Bosch, Edwards, Finn-Agua, Glatt, Manesty, Siemens, CAM, Tofflon, которое позволяет изготавливать до 30 миллионов ампул и до 7 миллионов флаконов лекарственной продукции в год.

Особое место на ЭПМБП занимает служба контроля качества (СКК), включающая в себя контрольно-аналитическую и микробиологическую лаборатории. Лаборатории оснащены современными аналитическими приборами и оборудованием известных фирм: Hewlett Packard, Beckman, Shimadzu, Sartorius, Radiometer, Perkin, Elmer, Erweka и др., которые позволяют производить контроль параметров качества выпускаемых препаратов в соответствии с современными требованиями Государственной фармакопеи России и Фармакопей ведущих стран-производителей лекарственных препаратов.

С 2000 г. ЭПМБП аттестовано на соответствие требованиям международного стандарта качества ISO 3001-94 и российского стандарта систем качества ГОСТ Р ИСО 9001-96.

В настоящее время ЭПМБП продолжает активно сотрудничать с учеными НМИЦ кардиологии в создании новых препаратов, не имеющих аналогов в мире.

На ЭПМБП запущен комплексный процесс реконструкции, который позволит в ближайшее время соответствовать предприятию строгим международным требованиям надлежащей производственной практики GMP.

За все время работы завод не получил ни одной рекламации по качеству выпущенной продукции.



Консультации

Консультации

    Ваше сообщение отправлено.

    ОТПРАВИТЬ СООБЩЕНИЕ