Пуролаза View larger

Пуролаза

Рекомбинантный фибрин-специфичный активатор плазминогена урокиназного типа.

Действующим началом препарата является фермент проурокиназа рекомбинантная (ПУР), представляющая собой одноцепочечную молекулу с молекулярной массой 46 000 Да, состоящую из двух полипептидных цепей-доменов с молекулярными массами 17 000 и 29 000 Да, которые содержат регуляторную часть и каталитический домен фермента, соответственно, и соединены дисульфидным мостиком.

С помощью своей регуляторной части ПУР специфически взаимодействует с фибрин-связанным плазминогеном и катализирует превращение плазминогена в плазмин – протеазу, способную лизировать фибриновые сгустки (тромбы).

Цена и наличие в аптеках: Москва



Другие продукты ФГБУ «РКНПК» Минздрава России - ЭПМБП

Инструкция по применению

Пуролаза®

ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению препарата ПУРОЛАЗА

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ


Регистрационное удостоверение: Р №000028/01 от 17.10.2011

Торговое название: Пуролаза®

Международное непатентованное или группировочное название: проурокиназа

Лекарственная форма: лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения.


СОСТАВ НА ОДИН ФЛАКОН:

Действующее вещество:

Проурокиназа рекомбинантная - 2 000 000 МЕ;

Вспомогательное вещество:

Натрия хлорид - 180 мг.

ОПИСАНИЕ

Аморфный порошок или пористая масса белого цвета без запаха.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Фибринолитическое средство.

Код АТХ: B01AD

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Рекомбинантный фибрин-специфичный активатор плазминогена урокиназного типа. Действующее вещество представляет собой модифицированную проурокиназу человека с молекулярной массой 46 000 Да, которая отличается от природного фермента модификацией его регуляторной части, N-концевого рецептор-связывающего домена. Специфически взаимодействует с фибрин-связанным плазминогеном и катализирует превращение плазминогена в плазмин - протеазу, способную лизировать фибриновые сгустки (тромбы). Специфическая удельная активность модифицированного фермента по отношению к плазминогену соответствует удельной активности природной проурокиназы.

Фармакокинетика

Проурокиназа выводится из кровотока и метаболизируется в печени и почках. Период полувыведения (Т1/2) рекомбинантной проурокиназы из кровотока составляет 36 ± 6 мин и заметно (примерно в 4 раза) превышает величину соответствующего параметра немодифицированной проурокиназы.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Острый инфаркт миокарда в первые 12 часов от момента развития заболевания (в качестве тромболитического средства).

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

- заболевания, проявляющиеся повышенной кровоточивостью (геморрагические диатезы – гемофилия, тромбоцитопения и т.д.) или состояния с высоким риском развития кровотечений;

- гиперчувствительность к препарату;

- обширное хирургическое вмешательство или обширная травма давностью до 4-х недель;

- реанимационные мероприятия, потребовавшие интенсивного непрямого массажа сердца, включая сердечно-легочную реанимацию более 10 мин;

- кардиогенный шок (IV класс по Киллипу);

- заболевания печени с выраженными нарушениями системы гемостаза;

- пункция некомпрессируемых сосудов (v. subclavia);

- диабетическая геморрагическая ретинопатия;

- предшествующий геморрагический инсульт;

- систолическое артериальное давление (АД) > 180 мм. рт. ст. или диастолическое АД > 110 мм. рт. ст., рефрактерное к лечению;

- подозрение на расслоение аорты;

- септический эндокардит;

- беременность, период лактации;

- детский возраст до 18 лет, так как эффективность и безопасность препарата у данной группы лиц не изучена.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Опыт применения проурокиназы при беременности ограничен, поэтому невозможно оценить соотношение между пользой и потенциальным риском применения препарата. Применение препарата Пуролаза® при беременности не рекомендуется.

Неизвестно, проникает ли проурокиназа в грудное молоко. Не рекомендуется применение препарата
Пуролаза® в период грудного вскармливания.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Только для внутривенного введения!

Препарат необходимо вводить как можно раньше с момента возникновения клинической симптоматики. Чем раньше начато лечение, тем выше эффективность тромболитической терапии. Восстановление коронарного кровотока в первые 12 часов от начала заболевания достоверно улучшает прогноз инфаркта миокарда.

Рекомендованная общая доза препарата не должна превышать 100 000 МЕ/кг массы тела.

Препарат может вводиться по схеме «двойного болюса» или по схеме «болюс плюс инфузия».

Введение препарата по схеме «двойного болюса».

Препарат вводят внутривенно по схеме «двойного болюса»:

первый болюс 4 000 000 МЕ + второй болюс (0 ÷ 4 000 000) МЕ, в дозе 4 000 000 ÷ 8 000 000 МЕ в зависимости от массы тела пациента согласно Таблице 1. Доза первого болюса не должна превышать 4 000 000 МЕ.

Таблица 1. Зависимость дозы препарата от массы тела пациента при введении по схеме "двойного болюса":


 

Схема введения препарата:

содержимое двух флаконов препарата (4 000 000 МЕ) тщательно растворяют в 40 мл 0,9 % раствора натрия хлорида (по 20 мл на каждый флакон) и весь объем (40 мл) вводят внутривенно в виде первого болюса струйно. Если масса пациента превышает 60 кг, то вводят второй дополнительный болюс в дозе согласно Таблице 1. Для этого содержимое дополнительного флакона(ов) препарата растворяют в 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и 10 – 40 мл (1 000 000 – 4 000 000 МЕ) из общего объема вводят через 25 мин после первого болюса внутривенно в виде второго болюса струйно.

Для обеспечения надежной растворимости препарата растворять каждый флакон в 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, а не в меньшем объеме. Концентрация раствора препарата в 0,9 % растворе натрия хлорида не должна превышать 100 000 МЕ/мл. Раствор препарата готовится непосредственно перед применением и не подлежит хранению.

Введение препарата по схеме «болюс + инфузия»

У пациентов с массой тела от 60 до 85 кг препарат вводят внутривенно в общей дозе 6 000 000 МЕ (2 000 000 МЕ болюсно, затем 4 000 000 МЕ в виде инфузии в течение 60 мин).

У пациентов с массой тела более 85 кг препарат вводят внутривенно в общей дозе 8 000 000 МЕ (2 000 000 МЕ болюсно, затем 6 000 000 МЕ в виде инфузии в течение 60 мин).

У пациентов с массой тела менее 60 кг препарат вводят внутривенно по схеме: 2 000 000 МЕ болюсно, затем в виде инфузии в течение 60 мин, доза которой рассчитывается по формуле: 100 000 МЕ/кг × [масса тела в кг] минус 2 000 000 МЕ.

Схема введения препарата:

содержимое одного флакона (2 000 000 МЕ) растворяют в 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и вводят болюсно. Для приготовления инфузионного раствора содержимое двух (4 000 000 МЕ) или трех (6 000 000 МЕ) флаконов растворяют в 0,9 % растворе натрия хлорида (по 20 мл на каждый флакон), затем общий объем раствора доводят до 100 мл и вводят внутривенно в течение 60 мин.

Для обеспечения надежной растворимости препарата растворять каждый флакон в 20 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, а не в меньшем объеме. Концентрация раствора препарата в 0,9 % растворе натрия хлорида не должна превышать 100 000 МЕ/мл. Раствор препарата готовится непосредственно перед применением и не подлежит хранению.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Симптомы: геморрагические осложнения.

Лечение: небольшие кровотечения могут быть остановлены без прекращения введения препарата путем временного прекращения инфузии гепарина с дополнительным контролем АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время).

При возникновении жизнеугрожающих кровотечений, введение препарата следует остановить и назначить свежезамороженную плазму или цельную кровь. При необходимости, для нейтрализации эффекта препарата, можно ввести антифибринолитическое средство, например аминокапроновую или транексамовую кислоту.   

ПОБОЧНОЕ ДЕЙСТВИЕ

Самой частой нежелательной реакцией, связанной в применением препарата Пуролаза®, является кровотечение, приводящее к снижению гематокрита и/или гемоглобина.

Может произойти кровотечение в любой части или полости тела и привести к жизнеугрожающей ситуации, временной нетрудоспособности или смерти.

Кровотечения, связанные с тромболитической терапией, можно разделить на две основные категории:

- наружные кровотечения (как правило, из мест пункций или повреждений кровеносных сосудов);

- внутренние кровотечения в любой части или полости тела.

Частота побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота не установлена (в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют).

Нарушения со стороны иммунной системы:

редко: анафилактоидные реакции (сыпь, крапивница, бронхоспазм, ангионевротический отек, шок).

При развитии реакций гиперчувствительности применяется общепринятая противоаллергическая терапия.

Анафилактические реакции (то есть обусловленные IgE) даже при повторном введении препарата не наблюдались.

Нарушения со стороны нервной системы:

часто: внутричерепные кровоизлияния (кровоизлияние в головной мозг, церебральная гематома, геморрагический инсульт, геморрагическая трансформация инсульта, внутричерепная гематома, субарахноидальное кровотечение).

При подозрении на развитие геморрагического инсульта необходима срочная консультация невролога и проведение соответствующего обследования (компьютерная томография и др.) и лечения.

Нарушения со стороны сердца:

нечасто: реперфузионные аритмии (аритмия, экстрасистолия, мерцательная аритмия, атриовентрикулярная блокада от 1 степени до полной блокады, брадикардия, тахикардия, желудочковая аритмия, фибриляция желудочков, желудочковая тахикардия).

При возникновении реперфузионной аритмии может потребоваться применение общепринятой антиаритмической терапии.

Нарушения со стороны сосудов:

очень часто: гематома;

часто: кровотечение в месте пункции и/или инъекции, желудочно-кишечное кровотечение, урогенитальное кровотечение;

нечасто: носовое кровотечение, кровотечение из десен;

редко: забрюшинное кровотечение, эмболии, которые могут сопровождаться соответствующими последствиями со стороны затронутых внутренних органов.

При развитии серьезных осложнений - внутренних кровотечений (снижения гемоглобина более чем на 3 г/дл), требуется немедленная остановка введения препарата и при необходимости переливание крови.

Введение препарата в терапевтических дозах, как правило, не приводит к снижению АД.

Нарушение со стороны почек и мочевыводящих путей:

нечасто: почечная недостаточность.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

нечасто: повышение температуры тела, озноб.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

Риск кровотечений может повышаться при одновременном применении антиагрегантов, непрямых антикоагулянтов, при передозировке гепарина (более 4000 ед) и других препаратов, действующих на свертывающую систему крови.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Лечение инфаркта миокарда должно проводиться квалифицированными специалистами согласно стандартам оказания медицинской помощи пациентам с острым инфарктом миокарда с обязательным применением антикоагулянтной и антитромбоцитарной терапии.

Дополнительные рекомендации по применению антикоагулянтной и антитромбоцитарной терапии для увеличения эффективности терапии препаратом Пуролаза®.

Рекомендуется одновременное применение ацетилсалициловой кислоты, клопидогрела и гепарина, которые следует вводить сразу после установления диагноза острого инфаркта миокарда. Рекомендуемая начальная доза ацетилсалициловой кислоты составляет 160 – 250 мг. В этом случае для быстрого начала действия препарата необходимо использовать таблетку ацетилсалициловой кислоты, не покрытую кишечно-растворимой оболочкой. Первую дозу обязательно разжевать и дождаться всасывания ее из полости рта. В последующем рекомендуется прием ацетилсалициловой кислоты в дозе 75 – 100 мг в сутки неопределенно долго после перенесенного инфаркта. Клопидогрел используют в нагрузочной дозе 300 мг с переходом на поддерживающую дозу 75 мг в сутки на протяжении первых 12 месяцев после перенесенного инфаркта миокарда. Доза гепарина рассчитывается в зависимости от массы тела. Введение гепарина рекомендуется начать с болюса внутривенно из расчета 60 ед/кг, но не более 4000 ед, с последующим инфузионным введением гепарина в течение 24 – 48 часов со скоростью 1000 ед/час под контролем АЧТВ каждые 3 часа до повышения АЧТВ в 2 – 2,5 раза выше исходных значений.

ФОРМА ВЫПУСКА

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 2 000 000 МЕ во флаконах по 50 мл. 1 флакон с инструкцией по применению в пачку из картона.

СРОК ГОДНОСТИ

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту.

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ

ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России – Экспериментальное   производство медико-биологических препаратов.

Адрес: 121552, г. Москва, 3-я Черепковская ул., д. 15 А, тел./факс (499) 149-02-13.

Претензии потребителей направлять в адрес ФГБУ «РКНПК» Минздрава России – ЭПМБП

121552, г. Москва, 3-я Черепковская ул., д. 15 А, тел./факс (499) 149-02-13.

 

Инструкция по медицинскому применению препарата Пуролаза®. Действует с 06.05.2015.

 

 

Пуролаза при инфаркте

Пуролаза - отечественный тромболитический препарат третьего поколения. Использование при остром инфаркте миокарда


Зачем нужно создавать новые тромболитические препараты?

Крупные многоцентровые исследования ( GISSI–1, ISIS–2, GUSTO) показали, что тромболитическая терапия (ТЛТ) приводит к 15–20% снижению госпитальной летальности и существенно улучшает прогноз у больных инфарктом миокарда (ИМ). Результаты, полученные с позиций доказательной медицины, подтвердили основные положения теории «открытой артерии» (E. Braunwald), в соответствии с которой своевременное восстановление кровотока по инфарктсвязанной арте- рии прямо коррелирует с размерами зоны некроза, функцией миокарда левого желудочка и, следовательно, степенью уменьшения ближайшей и отдаленной летальности.
Установлено, что наиболее эффективным является раннее проведение ТЛТ. Мета–анализ ряда крупных исследований показал, что тром- болизис, проведенный в первый час от начала болезни, спасает 65 жизней (в первые 2 часа 20–30, а при начале лечения в первые 7–12 часов ИМ около 20 жизней) на 1000 пролеченных больных. Ранний (в течение первого часа от развития ангинозного приступа) тромболизис в 40% обрывает процесс развития ИМ и препятствует расширению очага повреждения миокарда. Поэтому первый час от начала ангинозного приступа получил название «золотого часа» для проведения ТЛТ. В мировой практике считается, что при правильной организации помощи больным ИМ, ТЛТ должна быть проведена в первые 90 минут с момента обращения больного за помощью. Интервал времени до начала ТЛТ может быть сокращен в среднем на 1 час, если фибринолитическую терапию начинают на догоспитальном этапе.
Сегодня ТЛТ входит в перечень стандартных лечебных мероприятий у больных ИМ с элевациями сегмента ST на ЭКГ.
История тромболитической терапии началась в 50–е годы ХХ века с использования стрептокиназы (СК), получаемой из b–гемолитических стрептококков группы С и урокиназы, выделяемой из мочи человека (1–е поколение тромболитиков).
Стрептокиназа – наиболее часто применяемый в мире тромболитик, и именно при ее использовании впервые было показано улучшение прогноза ИМ (GISSI, ISIS–2). Введение препарата может сопрово- ждаться анафилактическими реакциями, гипотензией, а выраженные антигенные свойства СК делают невозможным ее повторное примене- ние, начиная с 5–го дня от первого введения и в течение последующих 5 лет.
Применение урокиназы (двухцепочечный активатор плазминогена урокиназного типа) не получило распространения из–за относительно высокой стоимости препарата, связанной с процессом ее получения и очистки ввиду опасности вирусной контаминации.
В 80–е годы прошлого столетия два новых тромболитических препарата (2–е поколение) – рекомбинантный тканевой активатор плазминогена – r–tPA (альтеплаза) и проурокиназа – начали широко применяться при ИМ.
Как и все другие активаторы плазминогена, r–tPA является природной сериновой протеазой. Его третичная структура представлена пальцевидным доменом, эпидермальным фактором роста (ЭФР), дву- мя крингл–доменами и протеазным доменом. r–tPA не обладает анти- генными свойствами, и его можно вводить повторно. Использование альтеплазы приводит к более раннему и полному достижению коро- нарной реперфузии (КР), чем использование СК, однако альтеплаза несколько чаще вызывает геморрагические осложнения, в том числе и такие серьезные, как геморрагический инсульт. Распространение r–tPA ограничивает высокая стоимость и невысокие «потребительские» свойства, в частности, сложная схема введения.
В связи с этим продолжаются исследования, целью которых является создание препаратов со свойствами, предъявляемыми к «идеальному тромболитику»: быстрое достижение реперфузии (в течение 15–30 минут), 100% восстановление кровотока до 3 степени по TIMI, болюсное введение, низкая частота геморрагических осложнений, высокая специфичность к «свежему» тромбу, низкая частота реокклюзии, низкая частота внутричерепных кровоизлияний, устойчивость к ингибитору активатора плазминогена 1 типа (ИАП–1), отсутствие влияния на уровень артериального давления крови, отсутствие антигенных свойств, разумная стоимость.
Так, путем изменения нативной молекулы tPA были получены такие препараты, как ретеплаза, монтеплаза, ланетеплаза, тенектеплаза, обладающие рядом преимуществ по сравнению с исходным препаратом: возможность болюсного введения, фибринспецифичность и т.д.
Продолжаются клинические испытания новых тромболитических препаратов бактериального и животного происхождения – стафило- киназы (рекомбинантный белок из 136–и аминокислотных остатков) и активатора плазминогена из слюны летучих мышей – вампиров. Что такое проурокиназа рекомбинантная (Пуролаза)?
В 1977 г. был выделен одноцепочечный профермент урокиназы, получивший название проурокиназа. В 1985 г. было установлено, что проурокиназа способна самостоятельно расщеплять плазминоген с образованием плазмина, в связи с чем проурокиназа стала имено- ваться одноцепочечным, а урокиназа соответственно двухцепочечным активатором плазминогена урокиназного типа.
Проурокиназа является естественным ферментом, который может быть выделен из мочи, культуры клеток почек эмбриона человека, однако для клинического применения препарат обычно получают ДНК–рекомбинантным методом. Проурокиназа секретируется клетками в виде белка, состоящего из 411 аминокислот. Вторичная структура проурокиназы представлена ЭФР, крингл и каталитическим доменами.
Первое сообщение о применении проурокиназы у человека сделал Van de Werf в 1986 г. В последующие годы проведен ряд крупных клинических исследований с препаратом, полученным методами генной инженерии с использованием нативной молекулы проурокиназы – саруплаза ( PASS, SESAM, COMPASS), показавших сравнимую с r–tPA эффективность.
Нативная проурокиназа обладает коротким периодом полувыведения (3–9 минут). Связывание ЭФР проурокиназы со специфическими рецепторами клеток активизирует миграцию клеток эндотелия и обеспечивает деградацию внеклеточного матрикса, что необходимо для роста, деления и миграции клеток. Известно, что повышенное со- держание проурокиназы и ее рецепторов в клетках опухолей ассоци- ируется с их ростом и метастазированием. В связи с этим высказыва- лись предположения, что введение больших доз проурокиназы при проведении ТЛТ может способствовать активизации и метастазиро- ванию опухолей.
В лаборатории генной инженерии Кардиоцентра была получена мо- дифицированная молекула нативной проурокиназы с замененой 24 ами- нокислотных остатков ЭФР (N–концевого домена) – Пуролаза. Пуролаза производится штаммом бактерии E.Coli, в которую встраивается плазмид,
несущий ген модифицированной молекулы. Двухмерная структура Пуро- лазы представлена на рисунке 1.
Изменение аминокислотной последовательности ЭФР привело к невозможности связывания Пуролазы со специфическими рецепторами на поверхности клеток и таким образом исключило активизацию миграции клеток, но никак не повлияло на вторичную структуру молекулы и, соответственно, на ферментативные и фибринолитические свойства препарата. Важным результатом модифицирования структуры молекулы стало удлинение периода полувыведения препарата в три раза: с 9 до 30 мин.
Пуролаза преимущественно активирует фибрин–связанный плазминоген, имеющий иную конформацию по сравнению с циркулирующим плазминогеном. Кроме того, показано, что в области тромба проурокиназа не ингибируется специфическими ингибиторами, при- сутствующими в плазме крови. Сама одноцепочечная молекула Пуро- лазы под воздействием плазмина превращается в двухцепочечную молекулу урокиназы, более активную, чем Пуролаза. Образуется «цепная реакция» взаимодействия Пуролазы с плазминогеном тромба, в результате которой тромб разрушается. На рисунке 2 и 3 представлены схемы активации плазминогена в плазмин и фибринолиза при использовании Пуролазы.
После проведения стандартных токсикологических исследований, показавших безопасность препарата и отсутствие мутагенных, иммуногенных и тератогенных свойств, Пуролаза была передана на клинические испытания в Отдел неотложной кардиологии РКНПК МЗ РФ.

Кому и как мы проводили лечение Пуролазой?

В исследование было включено 237 больных ОИМ. Общая клиническая характеристика больных приведена в таблице 1.
Критерии включения в исследование: первые 6 часов от начала за- болевания; возраст от 18 до 75 лет; ангинозный приступ более 30 минут; ЭКГ: подъем сегмента ST ? 1 мВ в любых двух отведениях от конеч- ностей, подъем сегмента ST ? 2 мВ в двух смежных грудных отведени- ях; появление блокады левой ножки пучка Гиса, информированное сог- ласие больного на включение в исследование.
Критерии исключения из исследования:
– абсолютные – активное кровотечение; недавнее (в течение 4 недель) желудочно–кишечное или маточное кровотечение; обширное хирургическое вмешательство или обширная травма давностью до 4 недель; внутричерепное или внутриспинномозговое вмешательство давностью до 8 недель;
– относительные– травмы головы до 4 недель; проведение ре- анимационных мероприятий, потребовавших интенсивного непрямого массажа сердца, включая СЛР более 10 мин, связанную с данным случаем; пункция некомпрессируемых сосудов давностью до 2–х не- дель; диабетическая геморрагическая ретинопатия; нарушение мозго- вого кровообращения в анамнезе.
Всем больным вводилась Пуролаза по следующей схеме: 20 мг препарата разводились в 20,0 мл 0,9% раствора NaCl и вводились в/в болюсом за 1 мин с последующей инфузией 60 мг препарата, разведенного в 100,0 мл 0,9% раствора NaCl за 1 час; больные полу-чали простую (не защищенную) ацетилсалициловую кислоту – 300 мг per osпри поступлении, далее 100 мг/сут. На фоне инфузии пуролазы начинали инфузию гепарина в/в болюсом 60 Ед/кг (но не более 4000 Ед), а далее инфузию со скоростью 1000 Ед/час на протяжении 48 часов под контролем активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Цель – увеличение АЧТВ в 2–2,5 раза выше нормы – в среднем до 50–70 секунд. Кроме того, все больные получали общепринятую терапию ИМ (инфузия нитроглицерина в первые сутки болезни, b–блокаторы, ингибиторы АПФ и т.д.).

Что мы нашли при коронарной ангиографии?

Для оценки эффективности Пуролазы у части больных мы провели коронароангиографию к 90–й минуте от начала ТЛТ. 21–у боль ному вводилась Пуролаза, 30 больным – СК по общепринятой схеме (1,5 млн. ЕД в/в за 60 мин).
К 90–й минуте от начала ТЛТ реперфузия ИСА была достигнута у 15 больных, которым вводилась Пуролаза (71%), и у 15 больных в группе стрептокиназы (50%). Для оценки степени восстановления коронарного кровотока мы использовали классификацию TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction), в соответствии с которой степень 0 и 1– полная или почти полная окклюзия; степень 2 – частично окклюзированная артерия с замедленным кровотоком; степень 3– полное восстановление про- ходимости, когда контрастное вещество достигает дистальных участков коронарного русла с такой же скоростью, как и в непораженной коронар- ной артерии. Оказалось, что к 90–й минуте кровоток по TIMI 2 и 3 у полу- чавших Пуролазу отмечался в 6 и 9 случаях соответственно, а в группе СК у 12 и 3 пациентов.
Таким образом, применение Пуролазы приводит к более частому и полноценному восстановлению коронарного кровотока, чем СК.
В дальнейшем достижение коронарной реперфузии (КР) оценивалось при наличии 2–х косвенных признаков: снижение сегмента ST в наиболее информативном отведении ЭКГ более чем на 50% от исходной элевации через три часа от начала ТЛТ и достижение пика активности МБ фракции креатинфосфокиназы до 16 часов от начала заболевания.
В группе из 237 больных КР была достигнута у 176 (74%) больных. Динамика КФК и сегмента ST у больных с КР и без представлены на рисунках 4 и 5.
Как изменялись показатели свертывающей и фибринолитической систем крови?
Несмотря на то, что Пуролаза обладает фибринспецифичностью, при ее введении отмечаются признаки системного фибринолиза: достоверное снижение уровня фибриногена (у 28% больных <1,0 г/л) и a2–ан- типлазмина. По–видимому, эти явления связаны с образованием двухце- почечной формы молекулы, лишенной фибринспецифичности. Динамика показателей свертывающей и фибринолитической систем крови после введения Пуролазы у больных ИМ показана на ри сунках 6–8.
Также у больных отмечалось достоверное увеличение АЧТВ, связанное, по–видимому, с введением всем больным гепарина в/в. «Малые» кровотечения (из мест пункций, кровоточивость десен, микрогематурия) отмечались у 26 (11%) больных; «большие» кровотечения в 0,4% случаев – у одного больного развился геморрагический инсульт, после которого больной выжил, но сохранилась тяжелая неврологическая симптоматика. Практика показывает, что кровотечения при лечении ИМ тромболитическими препаратами являются наиболее частыми и опасными осложнениями терапии. У леченных нами больных частота геморрагических осложнений относительно невысока, что, возможно, подтверждает теоретические предположения о свойстве рекомбинантной проурокиназы – высокой тропности к фибрину тромба. И хотя преждевременно делать заключения об относительной безопасности в плане геморрагических осложнений Пуролазы, полученные нами факты обнадеживают.

Повторное введение Пуролазы

Введение препарата хорошо переносилось всеми больными, не было зафиксировано аллергических реакций или других побочных эффектов. Клиническое течение заболевания к 30 дню представлено в таблице 2.
Практически единственным доступным и, соответственно, наиболее часто используемым тромболитиком в нашей стране является СК. Таким образом, остро встает вопрос лечения повторных ИМ у больных, которым ранее уже вводился этот препарат. Сегодня проведение экстренных внутрисосудистых вмешательств в нашей стране ог раничено по множеству причин, препараты зарубежного производства малодоступны из–за высокой стоимости. В связи с этим появление отечественного эффективного тромболитического препарата, лишен- ного антигенных свойств, имеет крайне важное значение для практи- ческого здравоохранения. В нашем исследовании Пуролаза вводилась 18 больным (8%) с повторным ИМ, которым ранее проводилась ТЛТ СК. У 14 больных (77%) была достигнута КР. Следует отметить, что у 10 больных (56%) повторный ИМ развился в течение одной госпитализации (через 2–7 суток от развития ИМ), в связи с которым проводилась ТЛТ СК. Повторная ТЛТ у этих больных проводилась в среднем через 45 мин от развития болевого приступа. КР отмечена в 80% случаев. У 8 больных (46%) ТЛТ Пуролазой проводилась через 1,5–4 года после введения СК.
12 больным Пуролазу вводили повторно в связи с рецидивом ИМ. У 11 (92%) больных в течение часа после начала болей ТЛТ Пуролазой привела к восстановлению коронарного кровотока, при этом у 3 (27%) повторный инфаркт не развился. Одному больному Пуролаза вводилась трижды в течение 14 дней. Повторные введения хорошо переносились больными и не вызывали побочных эффектов. Сегодня ТЛТ – основной путь достижения коронарного кровотока при ИМ. Благодаря разработке российских ученых врачи получили совре менный высокоэффективный тромболитик 3–го поколения – рекомбинантную проурокиназу (Пуролазу).

Авторы: Староверов И.И, Коткин К.Л.

Регулярные выпуски «РМЖ» №9 от 05.05.2004 стр. 538

О производителе

ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Минздрава России – Экспериментальное производство медико-биологических препаратов

Завод


Экспериментальное производство медико-биологических препаратов (ЭПМБП) основано в 1987 году как структурное подразделение Национального медицинского исследовательского центра кардиологии Министерства здравоохранения РФ (первоначально – Всесоюзного кардиологического научного центра Академии медицинских наук СССР).

Идея объединить в одном учреждении Клинику (Институт клинической кардиологии им.А.Л.Мясникова), Науку (Институт экспериментальной кардиологии) и Производство лекарственных препаратов (ЭПМБП) принадлежит основателю Комплекса, академику и лауреату Нобелевской премии мира Евгению Ивановичу Чазову.

Изначально ЭПМБП специализировался на выпуске жидких форм лекарственных препаратов в ампулах и флаконах, включая их лиофилизированные формы. Сегодня ЭПМБП выпускает лекарственные препараты, созданные в стенах Кардиоцентра - Пуролазу, Рефралон, Гемазу, а также высококачественные дженериковые препараты Аперомид, Даларгин, Динисорб, Карнитина хлорид.

На контрактной основе со своими многолетними партнерами ЭПМБП выпускает препараты Аллокин альфа, Ацизол, Глутоксим, Добутамин-МР, Неовир, Моликсан и другие.

Востребованными услугами Экспериментального предприятия являются НИОКР в области молекулярной биологии, медицинской биохимии и генетики.

ЭПМБП оснащено высокоэффективным современным оборудованием таких фирм как Uhlmann, Bosch, Edwards, Finn-Agua, Glatt, Manesty, Siemens, CAM, Tofflon, которое позволяет изготавливать до 30 миллионов ампул и до 7 миллионов флаконов лекарственной продукции в год.

Особое место на ЭПМБП занимает служба контроля качества (СКК), включающая в себя контрольно-аналитическую и микробиологическую лаборатории. Лаборатории оснащены современными аналитическими приборами и оборудованием известных фирм: Hewlett Packard, Beckman, Shimadzu, Sartorius, Radiometer, Perkin, Elmer, Erweka и др., которые позволяют производить контроль параметров качества выпускаемых препаратов в соответствии с современными требованиями Государственной фармакопеи России и Фармакопей ведущих стран-производителей лекарственных препаратов.

ЛабораторияС 2000г. ЭПМБП аттестовано на соответствие требованиям международного стандарта качества ISO 3001-94 и российского стандарта систем качества ГОСТ Р ИСО 9001-96.

В настоящее время ЭПМБП продолжает активно сотрудничать с учеными НМИЦ кардиологии в создании новых препаратов, не имеющих аналогов в мире.

На ЭПМБП запущен комплексный процесс реконструкции, который позволит в ближайшее время соответствовать предприятию строгим международным требованиям надлежащей производственной практики GMP.

За все время работы завод не получил ни одной рекламации по качеству выпущенной продукции.

Сравнение эффективности фибринолитических препаратов при инфаркте


УДК 616.12:615.273.55

СРАВНИТЕЛЬНЫЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ ФИБРИНОЛИТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ ИНФАРКТЕ МИОКАРДА

Назаров А.М.1


1 ГБУЗ «Оренбургская областная клиническая больница», Оренбург, Россия (460018, Оренбург, ул. Аксакова, 23), e-mail: ookbmedis@mail.ru

______________________________________________________________________________________________________________________________________________

Цель исследования: сравнить результаты тромболитической терапии (ТЛТ) проурокиназой, альтеплазой и тенектеплазой, вводимых как на догоспитальном этапе, так и в стационаре, и соотнести полученные результаты с экономическими затратами, определив при этом наиболее эффективные тромболитики. В сравнении между группами больных инфарктом миокарда (ИМ) в зависимости от назначенного фибринолитического препарата – проурокиназа, альтеплаза, тенектеплаза - проанализированы результаты тромболитической терапии (ТЛТ), проведенной на догоспитальном этапе и в стационаре. Явных клинических преимуществ какого либо из данных препаратов не обнаружено, но есть тенденция большей клинической результативности у больных ИМ альтеплазы и тенектеплазы, чем проурокиназы. С учетом самой низкой стоимости проурокиназы этот препарат можно считать сопоставимым по эффективности с альтеплазой и тенектеплазой при ИМ, если эффективность оценивать как отношение затратных ресурсов к полученным клиническим результатам.

______________________________________________________________________________________________________________________________________________

Ключевые слова: инфаркт миокарда, фибринолитические препараты.


COMPARATIVE ANALYSIS OF EFFECTIVENESS OF FIBRINOLYTIC AGENTS IN MYOCARDIAL INFARCTION

Nazarov A.M.1


1 Orenburgskaya oblastnaya klinicheskaya bolnitsa, Orenburg, Russia (460018, Orenburg, street Aksakova, 23), e-mail: ookbmedis@mail.ru

________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Objective: To compare the findings of thrombolytic therapy in the groups of the patients with myocardial infarction: treated by prourokinase, alteplase or tenectaplase at the pre-hospital and the hospital stages, to define economic expences of thrombolytic therapy and to determine most effective thrombolytic agent. The clinical outcomes of thrombolytic therapy were analyzed in the groups of the patients with myocardial infarction: treated by prourokinase, alteplase or tenectaplase at the pre-hospital and the hospital stages. There was not found distinct clinical advantages in any one of these three fibrinolytic agents, but clinical efficacy of alteplase and tenecteplase has a tendency of an increase compared with prourokinase. In view of lowest cost of prourokinase this agent can be considered as comparable to alteplase and tenecteplasein efficacy for the patients with myocardial infarction.

________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Keywords: myocardial infarction, fibrinolytic agents.


Несмотря на достигнутые в последние десятилетия успехи в диагностике и лечении инфаркта миокарда (ИМ), частота осложнений и летальность при этом заболевании остается высокой [4, 9]. Основной патогенетический метод лечения ИМ – это скорейшее восстановление проходимости пораженной инфаркт-ответственной артерии (ИОА), а также борьба с её реокклюзией [7, 10]. Реперфузионная терапия – наиболее важная составляющая стратегии лечения ИМ с подъёмом сегмента ST, а тромболитическая терапия (ТЛТ), уступающая в последние годы позиции основного метода реперфузии – чрескожным коронарным вмешательствам (ЧKB), остается наиболее доступным способом лечения,, обязательным при отсутствии противопоказаний или недоступности ЧKB, причем подчеркивается важность ее максимально раннего проведения, предпочтительно на догоспитальном этапе оказания помощи [5, 11, 12]. В ряде работ [1, 2], посвященных проблеме лечения больных ИМ, показано, что достижение тромболитической или механической реперфузии в бассейне ИОА – ведущий фактор, влияющий на ближайший и отдаленный прогноз заболевания. Но при этом не изучены вопросы эффективности фибринолитической терапии с позиции соотношения затратных ресурсов и достигнутых результатов, особенно в сравнительном аспекте между разными тромболитическими препаратами. Практически важно определить насколько эффективнее ТЛТ на догоспитальном этапе в сравнение со стационарным введением тромболитиков при ИМ. Эффективность лечения по определению Всемирной организации здравоохранения – это отношение затратных ресурсов к полученным клиническим результатам [8]. В связи с этим цель исследования: сравнить результаты ТЛТ проурокиназой, альтеплазой и тенектеплазой, вводимых как на догоспитальном этапе, так и в стационаре, соотнести полученные результаты с экономическими затратами и определить при этом наиболее предпочтительный этап ТЛТ – догоспитальный или стационарный.

Материал и методы

Обследовано 164 больных, доставленных в стационар скорой медицинской помощью (СМП) с ИМ. Из них 68 больных получили проурокиназу, 29 – альтеплазу и 67 больных тенектеплазу. Из 164 больных у 56 ТЛТ проводилась на этапе СМП, у 108 больных – в стационаре. После выполненной ТЛТ у 115 больных (у 50 больных после лечения проурокиназой, у 23 после лечения альтеплазой и у 42 больных после лечения тенектеплазой) была сделана коронарография с последующей ангиопластикой. Сравнение трех групп больных, лечившихся проурокиназой, альтеплазой и тенектеплазой, проводили по следующим критериям: госпитальная летальность, кровотечения на фоне ТЛТ или в первые сутки после нее, разрывы левого желудочка сердца, формирование Q-негативного ИМ, а также прерванного ИМ после ТЛТ или ТЛТ и коронарной ангиопластики, восстановление коронарного кровотока по данным коронарной ангиографии (КАГ) после ТЛТ, сроки госпитализаций больных с ИМ, сроки их лечения в отделении реанимации и осложнения. В качестве последних рассматривали фибрилляцию желудочков сердца, пароксизмальную желудочковую тахикардию, пароксизм фибрилляции или трепетания предсердий, остро возникшую атриовентрикулярную блокаду 2-3 степени и полную блокаду левой ножки пучка Гиса, а также острую сердечную недостаточность (ОСН) – Киллип – 2-4 степени. По представленным осложнениям данные обрабатывались вместе по группе осложнения, так и отдельно как нарушения ритма и проводимости сердца, и как ОСН. Кровотечения были зарегистрированы как внутримозговые кровоизлияния, пищеводное кровотечение и кровоизлияния под кожу век. По выше перечисленным критериям сравнили также две группы больных, получивших ТЛТ на догоспитальном этапе и в стационаре. При обработке исходных данных использовались методы линейной статистики (нахождение среднего арифметического, стандартного отклонения, а так же непараметрические методы сравнения (U-критерий Вилкоксона, ранговый коэффициент Спирмена) [6]. Сравнение процентов проводилось по формуле установления статистических различий в процентах [6], обработка делалась с помощью программы STATISTICA10 [3].

Результаты и обсуждение

Сравниваемые группы больных, получавших проурокиназу, альтеплазу и тенектеплазу, были сопоставимы по возрасту и по количеству, измеренному в процентах от общего числа больных в каждой группе, выполненных чрескожных коронарных вмешательств (ЧКВ) после ТЛТ (таблица 1). По количество выполненной ТЛТ на догоспитальном этапе между группами больных, получавших проурокиназу и альтеплазу , различия не были достоверными; между группами больных, лечившихся проурокиназой и тенектеплазой, а также между группами больных, получавших альтеплазу и тенектеплазу различия были достоверными, тенектеплаза реже, чем проурокиназа и альтеплаза использовалась для ТЛТ на уровне СМП (таблица 1). Во всех трех группах больных в основном были мужчины, особенно высокий процент мужчин был в группе больных, получавших тенектеплазу. Различия по полу были достоверными между группами больных, получавших проурокиназу и тенектеплазу и между группами больных, получавших альтеплазу и тенектеплазу (таблица 1). Время от болевого приступа до момента начала ТЛТ, время «симптом-игла» было самым большим в группе больных, получавших альтеплазу и наименьшим в группе больных, получавших проурокиназу, по этому показателю различия между данными группами больных были достоверными (таблица 1).

Таблица 1

Сравнение групп больных, получавших ТЛТ, по исходным данным

 

* – различия достоверные

По результатам ТЛТ не было достоверных различий между группами больных, получавших проурокиназу, альтеплазу и тенектеплазу, ни по одному из определенных клинических показателей (таблица 2). Во всех трех группах больных после ТЛТ процент восстановления коронарного кровотока был достаточно высоким, более 70 процентов (таблица 2). Следует отметить, что проурокиназа на час раньше вводилась, чем альтеплаза и почти на час раньше, чем тенектеплаза (таблица 1). С учетом фактора времени следовало ждать лучших клинических результатов от проурокиназы, чем от альтеплазы и тенектеплазы, но этого не произошло. Напротив, у больных, получавших альтеплазу, не было ни одного летального исхода и был минимальный среди всех трех групп больных процент осложнений (таблица 2). Наибольший процент прерванных и Q – негативных ИМ после реперфузионной терапии отмечен в группе больных, леченных тенектеплазой (таблица 2). При сравнении результатов реперфузионной терапии по критериям – продолжительность лечения в реанимационном отделении и длительность госпитального лечения между группами больных, получавших проурокиназу, альтеплазу и тенектеплазу, не было достоверных различий (таблица 2). Длительность госпитализации и сроки лечения в реанимационном отделении зависели от возраста; коэффициент ранговой корреляции Спирмена между возрастом и длительностью госпитализации составил 0,649, между возрастом и сроком лечения в реанимационном отделении - 0,644, в обоих случаях был достоверным.

Непосредственные финансовые затраты с учетом тарифов фонда обязательного медицинского страхования в Оренбургской области (отдельно оплачивается лечение ИМ 55586 рублей, проурокиназа – 24000 рублей, тенектеплаза – 73000 рублей, альтеплаза – 45000 рублей) составили на одного больного ИМ при лечении проурокиназой – 79 586 рублей, тенектеплазой – 128 586 рублей и при лечении альтеплазой – 100 586 рублей. То есть, лечение ИМ тенектеплазой дороже лечения проурокиназой в 1,6 раза, а лечение ИМ альтеплазой дороже лечения проурокиназой в 1,3 раза, соотношение стоимости лечения ИМ альтеплазой и тенектеплазой как 1 к 1,3. Таким образом, при отсутствии явных клинических преимуществ одного из трех исследуемых препаратов, но при тенденции большей

клинической результативности альтеплазы и тенектеплазы, чем проурокиназы, последний препарат по эффективности, если ее оценивать как отношение затратных ресурсов к полученным клиническим результатам, можно считать сопоставимым с первыми двумя препаратами. А при сравнении альтеплазы и тенектеплазы по этому критерию более эффективной следует считать альтеплазу.

Таблица 2

Сравнение результатов лечения больных ИМ проурокиназой, альтеплаазой и тенектеплазой


* – различия достоверные

Выводы

1. Лечение больных ИМ тромболитиками проурокиназой, альтеплазой и тенектеплазой на этапе СМП и стационара приводит при использовании любого из данных препаратов к восстановлению коронарного кровотока в ИОА более чем в 70% случаев.

2. По клиническим результатам ТЛТ при ИМ проурокиназой, альтеплазой и тенектеплазой явных преимуществ ни у одного из данных препаратов нет, есть тенденция большей клинической результативности альтеплазы и тенектеплазы, чем проурокиназы. Но с учетом самой низкой стоимости проурокиназы, этот препарат можно считать сопоставимым по эффективности с альтеплазой и тенектеплазой при фибринолитической терапии у больных ИМ.

3. С учетом практически равных достигнутых клинических результатов при использовании альтеплазы и тенектеплазы в лечении ИМ, но заметно меньших при этом финансовых затрат в случае применения альтеплазы, последний препарат по критерию – отношение затратных ресурсов к достигнутым клиническим результатам следует считать более эффективным, чем тенектеплазу.

4. У больных ИМ длительность госпитализации и сроки лечения в реанимационном отделении находятся в прямой зависимости от возраста.

Список литературы

1. Аронов Д.М., Лупанов В.П. Лечение больных после острых коронарных синдромов //Consilium-medicum. – 2004. – Т. 6, № 11. – С. 432-440.

2. Арутюнов Г.П., Розанов А.В. Неосложненный острый инфаркт миокарда с элевацией сегмента ST. Современные стандарты диагностики и лечения // Сердце. – 2005. – Т. 4, №2 (20). – С. 60-71.

3. Боровиков В.П. STATISTICA. Искусство анализа данных на компьютере: Для профессионалов. 2-е изд. – СПб.: Питер, 2003. – 688 с.

4. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза. Российские рекомендации IV пересмотр. – М: Всероссийское научное общество кардиологов, 2009. – 79 с.

5. Диагностика и лечение больных острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST электрокардиограммы. Российские рекомендации. М: Всероссийское научное общество кардиологов 2007; 146 с. URL: http://www.cardiosite.info/articles/Article.aspx?articleid=10523 (дата обращения 11.01.2015).

6. Закс Л. Статистическое оценивание. – М.: Статистика; 1976.

7. Корочкин И.М., Орлова И.В., Алешкин В.А., Беркинбаев С.Ф., Чукаева И.И. Клинико-прогностическая значимость мониторирования белков острой фазы у больных инфарктом миокарда // Кардиология. – 1990. – № 12. – С. 20-23.

8. Логика и методология экспертизы качества лечебно-диагностического процесса в отдельном случае оказания помощи: учебное пособие / сост.: М. А. Карачевцева, С. М. Михайлов, В. Ф. Чавпецов и др. – СПб.: СПбГМА им. И. И. Мечникова, 2008. – 51 с.

9. Люсов В.А., Волов Н.А., Гордеев И.Г. Инфаркт миокарда /Руководство по кардиологии Под ред. Г.И. Сторожакова, А.А. Горбаченкова. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. – С. 672.

10. Пшеницин А.И., Глотов М.Н., Мазур H.A. "Немая" ишемия миокарда у больных артериальной гипертонией и влияние на нее антигипертензивных препаратов. // Русский медицинский журнал. – 1997. – Т. 5, № 9. – С. 21-25.

11. Comparison of primary coronary angioplasty and intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infarction / W.D. Weaver, G.R. Simes, A. Betriu et al. // JAMA. – 1997. – Vol. 287. – P. 2093-2098.

12. Prospective observational cohort study of time saved by prehospital thrombolysis for ST elevation myocardial infarction delivered by paramedics / D.K. Pedley. K. Bisset, E.M. Connoly et al // BMJ. – 2003. – Vol. 327. – P. 22-26.

Рецензенты:

Ершов В.И., д.м.н., заведующий кафедрой анестезиологии и реаниматологии, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Оренбургский государственный медицинский университет», г. Оренбург; Сайфутдинов Р.И., д.м.н., профессор, заведующий кафедрой факультетской терапии и эндокринологии, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Оренбургский государственный медицинский университет», г. Оренбург.



Консультации

Консультации

    Ваше сообщение отправлено.

    ОТПРАВИТЬ СООБЩЕНИЕ