Продукция компании "Эбер Биотек" View larger

Продукция компании "Эбер Биотек"

Эберпрот-П® - представляет собой лиофилизат для приготовления раствора для инъекций.

Разработан кубинским Центром генной инженерии и биотехнологии. В качестве активного вещества содержит человеческий рекомбинантный эпидермальный фактор роста (ЭФР). Стимулирует и поддерживает процесс заживления ран и комбинированных язв конечных стадий на нижних конечностях у больных диабетом.

Применяется в составе комплексной терапии синдрома диабетической стопы с глубокими незаживающими в течение четырех недель и более нейропатическими или нейроишемическими ранами площадью более 1 см2, достигающие сухожилия, связки, сустава или кости.

ЦЕНА И НАЛИЧИЕ В АПТЕКАХ: Москва, Санкт-Петербург



Другие продукты "Эбер Биотек"

Инструкция по применению

Эберпрот-П®

Фактор роста эпидермальный


МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

ИНСТРУКЦИЯ

по применению лекарственного препарата для медицинского применения


Регистрационный номер: ЛП-002375 ОТ 17.02.2014

Торговое название: Эберпрот-П®

Международное непатентованное или группировочное название: фактор роста эпидермальный

Лекарственная форма: лиофилизат для приготовления раствора для инъекций

Рецептурный препарат


СОСТАВ

Один флакон содержит:

Активное вещество: эпидермальный фактор роста человеческий рекомбинантный        0.075 мг

Вспомогательные вещества: сахароза – 15,000 мг, декстран 40 – 5,000 мг, натрия дигидрофосфата дигидрат – 1,061 мг, натрия гидрофосфат – 0,454 мг.

ОПИСАНИЕ

Лиофилизат: лиофилизированная масса белого цвета.

Восстановленный раствор: прозрачная, бесцветная, однородная жидкость без взвешенных частиц.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Прочие средства, способствующие рубцеванию

Код АТХ: D03AX

УПАКОВКА

0.075 мг - флаконы стеклянные (1) - пачки картонные.

0.075 мг - флаконы стеклянные (6) - пачки картонные.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

Фактор роста эпидермальный человеческий рекомбинантный (ЭФРчр) представляет собой высокоочищенный пептид, состоящий из 53 аминокислот с молекулярным весом 6054 дальтон и изоэлектрической точкой 4,6.

ЭФРчр продуцируется штаммом дрожжей Saccharomyces сerevisiae, в геном которого методами генной инженерии введен ген ЭФРчр. ЭФРчр, полученный на основе технологии рекомбинантной ДНК, по механизму действия идентичен эндогенному фактору роста эпидермальному, вырабатываемому в организме.

ЭФРчр стимулирует пролиферацию фибробластов, кератиноцитов, эндотелиальных и других клеток, участвующих в ранозаживлении, способствуя эпителизации, рубцеванию и восстановлению эластичности тканей.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

ЭФРчр в плазме не обнаруживается, но определяется в тромбоцитах (приблизительно 500 ммоль/1012 тромбоцитов).

У большинства пациентов срок достижения максимального уровня препарата в плазме крови (Tmax) после инъекции в пораженный участок составил от 5 до 15 минут. Среднее значение площади под фармакокинетической кривой (AUC) составило от 198 и 243 пг*ч/мл - (AUC) после первого введения препарата в дозе 75 мкг и через 27 дней после введения составляет 198 и 243 пг*час/мл, соответственно, а средняя максимальная концентрация препарата в крови (Сmах) составила 1040 пг/мл. Период полувыведения (T1/2) и среднее время удержания (MRT) препарата в организме были близки к 1 часу. Полный клиренс происходит примерно за 2 часа.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Применяется в составе комплексной терапии синдрома диабетической стопы с глубокими незаживающими в течение четырех недель и более нейропатическими или нейроишемическими ранами площадью более 1 см2, достигающие сухожилия, связки, сустава или кости.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

- гиперчувствительность к компонентам препарата;

- диабетическая кома или диабетический кетоацидоз;

- хроническая сердечная недостаточность III-IV класса по NYHA;

- наличие в течение последних 3 месяцев эпизодов острой сердечнососудистой патологии (тяжелого острого сердечнососудистого состояния), таких, как острый инфаркт миокарда, тяжелая стенокардия, острый инсульт или транзиторная ишемическая атака и/или явлений тромбоэмболии (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболии легочной артерии);

- тяжелая атриовентрикулярная блокада (III степени), фибрилляция предсердий с неконтролируемым ритмом;

- злокачественные новообразования;

- беременность, период грудного вскармливания;

- детский возраст до 18 лет;

- почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин);

- наличие некроза раны (перед введением препарата необходима хирургическая обработка раны);

- наличие инфекционного процесса, в том числе остеомиелита (препарат применяют после его полного разрешения);

- наличие признаков критической ишемии конечности (величина лодыжечно-плечевого индекса (ЛПИ) ≥0,6, но ≤1,3 и/или величина пальце-плечевого индекса ≥0,5, и/или ТсР02 < 30 мм рт.ст.) (возможно использование препарата только после реваскуляризации.)

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

Препарат следует с осторожностью применять у пациентов с поражением клапанов сердца (например, кальцификация аортальных клапанов), тяжелым стенозом сонных артерий (< 70% NACET), тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией.

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ

Применение препарата Эберпрот-П во время беременности противопоказано (в связи с отсутствием данных о безопасности применения).

При назначении препарата в период грудного вскармливания, грудное вскармливание следует прекратить.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Для применения только в условиях специализированного лечебно-профилактического учреждения с учетом стационарного и амбулаторного этапов.

Перед введением препарата Эберпрот-П® персоналу, работающему с ним, следует должным образом вымыть руки и надеть стерильные перчатки.

Препарат Эберпрот-П® применяется из расчета один флакон на одного пациента. Поверхность раны должна быть очищена с применением стерильного физиологического раствора и сухих стерильных марлевых салфеток. Площадь очага поражения следует измерить (в см2).

Флаконы Эберпрот-П® содержат лиофилизированный порошок белого цвета. Перед использованием во флакон добавляют пять миллилитров воды для инъекций, после чего осторожно перемешивают в течение нескольких секунд. Приготовленный таким образом раствор должен быть прозрачным и бесцветным, без видимых частиц. Полученный раствор следует использовать сразу после приготовления. Если в растворе отмечается наличие каких-либо твердых частиц или если внешний вид раствора отличается от описанного выше, восстановленный препарат не должен применяться; он должен быть надлежащим образом утилизирован.

Содержимое каждого флакона с препаратом Эберпрот-П® восстанавливают, добавив в него 5 мл раствора для инъекций; используя полученный раствор можно провести до десяти инъекций, содержащих по 0,5 мл раствора. Шприц должен быть оснащен иглой 26Gx ½ " или иглой 24Gx1 ½ ", для проведения мелких или глубоких инъекций, соответственно.

Для лечения язв площадью более 10 см2 следует сделать десять инъекций по 0,5 мл. Инъекции следует делать в мягкие ткани с равномерным распределением мест введения препарата, в первую очередь, обкалывая края раны, а затем ложе раны (см. рисунок ниже). Глубина введения иглы во время инъекций должна составлять около 0,5 см.

Для лечения ран площадью менее 10 см2 на каждый см2 площади очага поражения следует использовать только одну инъекцию в объеме 0,5 мл препарата Эберпрот-П®. Например, для лечения раны площадью 4 см2 должно быть проведено только четыре инъекции по 1,25 мл препарата.

Для снижения риска возникновения инфекций каждую инъекцию следует делать новой стерильной иглой.

После завершения инъекций язву следует покрыть марлей, смоченной физиологическим раствором, или наложить влажную повязку для создания влажной и чистой среды.

Обкалывание проводят 3 раза в неделю. Инъекции препарата Эберпрот-П® следует продолжать до образования грануляционной ткани, покрывающей всю поверхность раны, или до 8 недель (максимальная продолжительность лечения).

Раневую поверхность необходимо покрыть нейтральной атравматичной повязкой.

Если после трех недель лечения препаратом Эберпрот-П® грануляционная ткань в ране не начала формироваться, следует исключить наличие местной инфекции или остеомиелита.

ПОБОЧНЫЕ ДЕЙСТВИЯ

Частота побочных эффектов (с учетом количества всех пациентов, получавших лечение препаратом Эберпрот-П® в клинических исследованиях, в том числе и в РФ): у 1,2% пациентов отмечалась головная боль, у 24,3% - тремор, у 24,0% -боль в месте введения, у 17,8% - чувство жжения в месте инъекции, у 11,3% - озноб, у 2,8% - повышение температуры тела, у 4,4% - инфекция в месте введения.

Боль или жжение в месте введения препарата наблюдались с похожей частотой у пациентов, которым вводили препарат Эберпрот-П® и плацебо. Эти нежелательные явления, скорее всего, связаны с самой процедурой инъекции.

Примерно у 10-30% пациентов во всех исследованиях наблюдали озноб и дрожь. Эти явления часто наблюдались вскоре после инъекции и были преходящими. Они никогда не были тяжелыми и не приводили к прерыванию лечения. В большинстве случаев их связь с лечением считалась определенной или вероятной.

Умеренной тяжести или тяжелые инфекции раны в месте введения зарегистрированы у 15-18% пациентов, как в группе получавших препарат Эберпрот-П®, так и в группе плацебо, следовательно, эти нежелательные явления не были, вероятно, связаны с применением препарата, но могли быть связаны с процедурой инъекции. Все другие нежелательные явления наблюдались с низкой частотой возникновения в группе Эберпрот-П® и в группе плацебо, поэтому их связь с проводимым лечением маловероятна.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Сведения о передозировке препарата Эберпрот-П® отсутствуют.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ СРЕДСТВАМИ

В течение курса лечения препаратом Эберпрот-П® не рекомендуется местное применение других лекарственных средств.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

Эберпрот-П® применяется в составе комплексной терапии (антибактериальная терапия, хирургическая обработка раны) синдрома диабетической стопы.

Перед введением препарата проводят хирургическую обработку раны с соблюдением всех условий асептики и антисептики.

До начала лечения Эберпрот-П® необходимо исключить злокачественную этиологию язвы.

Содержимое флакона Эберпрот-П® используют только для одного пациента.

Следует проявлять осторожность, чтобы избежать возникновения повреждений и бактериального загрязнения флаконов.

Настоятельно рекомендуется использовать новую стерильную иглу для каждой инъекции, чтобы избежать любого потенциального проникновения возбудителей инфекций в очаг поражения.

Неиспользованный своевременно препарат или его остатки должны быть соответствующим образом утилизированы.

Необходима смена иглы для каждой инъекции.

Влияние на способность к управлению транспортным средством и работу с механизмами:

Данных об отрицательном влиянии препарата Эберпрот-П® на способности к управлению транспортным средством или работе с механизмами нет.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

При температуре от 2 до 8°С. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

СРОК ГОДНОСТИ

3 года. Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

По рецепту.

ЮРИДИЧЕСКОЕ ЛИЦО, НА ИМЯ КОТОРОГО ВЫДАНО РЕГИСТРАЦИОННОЕ УДОСТОВЕРЕНИЕ

ООО «ИРВИН 2», Россия, 140000, Московская область, Люберецкий район, г. Люберцы, ул. Котельническая, д.13, помещение 11, комната 1.

ПРОИЗВОДИТЕЛЬ:

Центр Генной Инженерии и Биотехнологии, Республика Куба, Гавана, Плайя, Кубанакан, проспект 31, между улицами 158 и 190.

или

Праксис Фармацеутикал АО, Испания, Витория-Гастетз 01510, Технологический парк Миньано (Алава), улица Эрманос Лумиере 5.

Организация, осуществляющая выпускающий контроль качества:

1. Центр Генной Инженерии и Биотехнологии, Республика Куба

Avenida 31 e/158 y 190, Reparto Cubanacan, Playa, La Habana, Republic of Cuba

или

2. ООО «Добролек», Россия

115446, г. Москва, Коломенский проезд, д. 13 А.

Организация, принимающая претензии потребителей по качеству:

ООО «ИРВИН 2», Россия, 140000, Московская область, г. Люберцы, ул. Котельническая, д.13, помещение 11, комната 1.

e-mail: irwin2@irwin2.ru

Тел.: +7 (499) 800-77-87

О заболевании

СИНДРОМ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ


Синдром диабетической стопы (диабетическая стопа́, англ. diabetic foot) — комплекс анатомо-функциональных изменений, развивающихся на фоне диабетической нейропатии, микро- и макроангиопатии, остеоартропатии, способствующих повышенной травматизации и инфицированию мягких тканей стопы, развитию гнойно-некротического процесса и в запущенных случаях ведущий к ампутации.

Синдром диабетической стопы (СДС) - собирательное понятие, объединяющее группу поздних осложнений сахарного диабета, при которых развиваются патологические изменения стоп больного в виде гнойно-некротических процессов, язв и костно-суставных поражений, возникающие на фоне специфических изменений периферических нервов, сосудов, кожи и мягких тканей, костей и суставов. В ряде случаев понятие «диабетическая стопа» как самостоятельная нозологическая форма не используется, а указываются составляющие её заболевания (абсцесс, флегмона, гангрена и другие).



Синдром диабетической стопы - одно из наиболее значимых осложнений диабета. Ежегодная частота возникновения чуть выше 2% у больных диабетом и достигает 5,0 - 7,5% у пациентов с периферической невропатией. В некоторых популяциях распространенность может варьироваться от 2% до 10%, в то время как, по оценкам, у 15% больных диабетом появятся язвы на некотором этапе их жизни. У 10 - 30% язвы могут прогрессировать до возникновения необходимости ампутации. Сопутствующая инфекция является фактором, который оказывает значительное воздействие на исход, при этом сообщается, что практически 60% ампутациям предшествует инфицирование язвы.



Ежегодно диабет уносит около 3 миллионов жизней и ежегодно происходит около 1 миллиона ампутаций.

Каждые 30 секунд в мире совершается ампутация нижней конечности у пациента с сахарным диабетом.

Считается, что СД является причиной 8 из 10 случаев нетравматических ампутаций, из которых

в 85% ампутация явилась следствием трофической язвы стопы.



Уровень смертности составляет 50-60% в течение пяти лет после ампутации нижней конечности.

Независимо от степени повреждения, терапевтическое лечение диабетиков с язвой диабетической стопы (ЯДС) обычно может основываться на: метаболическом контроле, хирургической обработке раны, влажной обработке, наложении раневой повязки, снижении локального давления, антибиотикотерапии инфекций, факторах роста и процедурах реваскуляризации по показаниям.

После строгого метаболического контроля хирургическая обработка раны является наиболее релевантным шагом в лечении диабетических язв и должна быть проведена до начала любого местного лечения. Она включает удаление нежизнеспособных и инфицированных тканей (включая кость) в области повреждения, а также окружающей индуративной ткани.

С точки зрения возможности лечения ЯДС изучалось несколько факторов роста: тромбоцитарный фактор роста (ТФР), ЭФР, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) и трансформирующий фактор роста бета (ТФР-β) .

Предложен новый подход к лечению длительно незаживающих язв, характеризующихся глубоким поражением тканей (3–4-я степень по Вагнеру), у больных с синдромом диабетической стопы (СДС), основывающийся на использовании эпидермального фактора роста (препарата ЭберпротП®) в дополнение к стандартным методам лечения. Эффективность данного подхода, проявляющаяся в сокращении времени до полного заполнения язвенного дефекта грануляционной тканью, а также до его полной эпителизации, была показана в рандомизированных клинических исследованиях (РКИ), однако стоимость лечения этим препаратом очень высока.


5-летняя летальность при ишемической форме СДС составляет 55%, выше, чем при раке

предстательной железы, молочной железы и болезни Ходжкина вместе взятых.


Результаты применения препарата Эберпрот-П совместно с хирургическими процедурами у пациентов с синдромом диабетической стопы, указывают на существование возможности избежать ампутаций диабетической стопы, что подтверждается наглядными свидетельствами.

Свойства и способ применения данного препарата являются уникальными во всем мире, лекарственное средство позволяет сохранить большую часть конечности с хорошей функциональностью, при этом ускоряя процесс заживления таких сложных повреждений. Это дает возможность проведения амбулаторного лечения (что уменьшает издержки госпитализации), позволяет добиться более быстрого социального восстановления и сохранить оригинальную анатомию поврежденной области, предотвращая рецидивы.



Отзывы специалистов

Первый опыт в Турции

Bulent M. Ertugrul, доктор медицины, Benjamin A. Lipsky, доктор медицины, Ulas Guvenc, доктор медицины

и турецкая исследовательская группа по изучению внутриочагового введения эпидермального фактора роста для лечения диабетических ран стопы.


Клинико-экономический анализ

Дедов И.И. – академик РАН и РАМН, директор ФГБУ ЭНЦ, президент РАМН.

Галстян Г.Р. – доктор мед. наук,профессор, зав. отделением “диабетическая стопа” ФГБУ ЭНЦ.

Игнатьева В.И. – менеджер Национального центра по оценке технологий здравоохранения.

Авксентьева М.В. – профессор кафедры общественного здравоохранения и профилактической медицины Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.


Ретроспективное аналитическое исследование пациентов

Центр сосудистой хирургии Провинциального госпиталя г. Матансас им. Хосе Р. Лопес Табране. Университет Медицинских наук, г. Матансас, Куба.


Медицинская практика подтверждает результаты клинических испытаний использования человеческого рекомбинантного ЭФР

Отдел клинических исследований, Центр генной инженерии и биотехнологий, Гавана (CIGB), Куба.

Национальный институт ангиологии и сосудистой хирургии, Гавана, Куба.


Ретроспективный анализ результатов в Аргентине 

Отделение сосудистой хирургии, Госпиталь Сан Роке, Кордоба, Аргентина. Служба питания и метаболизма. Госпиталь Тому. Буэнос Айрес. Аргентина.  Служба сосудистой хирургии. Клиника Бурсако. Буэнос Айрес. Аргентина. )Медицинский диабетический центр. Дщс Польворинес. Буэнос Айрес. Аргентина. Управление по медицинским вопросам. Лаборатория Элеа. Буэнос Айрес. Аргентина.



Регистрационное удостоверение

Поиск лекарств

Методика применения (видео)




О производителе

Центр Генной Инженерии и Биотехнологии, Республика Куба

Эбер Биотек офис.jpg



Центр генной инженерии и биотехнологии – лидер кубинской биотехнологии. Основан в 1986 году как ведущий институт биотехнологической промышленности Кубы.

В исследовательском центре проводится весь научный цикл от первоначальных исследований до производства и коммерциализации инновационных препаратов. Сегодня CIGB проводит исследования и экспериментальные испытания, разрабатывает интеллектуальную собственность и патенты, производит лекарства в больших масштабах для экспорта.

В центре работают 1600 сотрудников, ведутся более 50 научно-исследовательских проектов, связанных с человеческими и ветеринарными вакцинами, разработкой терапевтических молекул, систем диагностики, образования пептидов, производством моноклональных антител, биотехнологией растений и животных.

Портфель проектов охватывает более 70 изобретений по всему миру. Центр экспортирует свои продукты примерно в 50 стран.

Центр генной инженерии и биотехнологии - крупнейший экспортер товаров в стране. Индустрия биотехнологий ежегодно приносит кубинской экономике более 500 миллионов долларов США, при этом один только CIGB получил более 100 миллионов долларов от экспорта в прошлом году.

Несколько десятилетий назад Куба поставила перед собой цель стать биотехнологическим центром. В конце 1970-х годов страна отправила своих лучших ученых в Европу и США для обучения в ведущих исследовательских центрах в новой области биотехнологии. На ранних стадиях биотехнологии Кубы ведущим продуктом был Интерферон, а позже ученые начали производить биологические препараты, используя рекомбинантные методы, связанные с генной инженерией. В 1990 году CIGB разработал рекомбинантную вакцину против гепатита и практически устранил болезнь на Кубе.

В настоящее время Центр продолжает выпускать эффективные вакцины. Ниже приведены API (активные ингредиенты), изготовленные на объектах Центра генной инженерии и биотехнологии:

     - Рекомбинантный поверхностный антиген гепатита В (rHBsAg).

    - Синтетический антиген полирибозил-рибитолфосфат для вакцины Haemophilus influenzae типа b.

    - Рекомбинантный интерферон μ 2b (rIFN μ2b).

    - Рекомбинантный γ-интерферон (rIFN).

    - Фактор передачи (FT).

    - Рекомбинантный эритропоэтин человека (rhEPO).

    - Рекомбинантный гранулоцитарный стимулирующий фактор колонии (rG-SCF).

    - Моноклональное антитело CB-Hep1 (CB-Hep1).

    - Растительное волокно HB-01.

    - Рекомбинантный белок p64k (rP64K).

    - Рекомбинантный эпидермальный фактор роста человека (rhEGF).

    - rhEGF для парентерального применения.

Коммерческой компанией, которая владеет эксклюзивными правами на продукцию Центра, является Heber Biotec S.A. («Эбер Биотек»). Компания поддерживает коммерческие отношения с более чем 50 странами мира, в том числе с Россией.

Ведущим продуктом центра является препарат Эберпрот-П (Heberprot-P), который занимает значительную часть рынка, связанного с язвами диабетической стопы. В настоящее время Эберпрот-П зарегистрирован в 23 странах на всех континентах и используется в 10 странах.

Серьезное внимание Центр уделяет технологическому развитию. Специальный отдел имеет миссию по разработке биопродуктов с использованием методов генной инженерии и биотехнологии. Он также работает над постоянным совершенствованием продуктов, продаваемых Heber Biotec. Хорошая производственная практика (GMP) и хорошая лабораторная практика (GLP) обеспечивают высочайшее качество и безопасность разрабатываемых продуктов и технологий.

Центр имеет специализированные лаборатории по микробиологии, ферментации микроорганизмов, очистке биомолекул, разработке, аналитическим методам и экспериментальной установке для производства мелкомасштабных партий. Хорошо обученный персонал Центра состоит из ученых и технологов, обладающих опытом в различных аспектах современной биотехнологии, включая генетическую модификацию микроорганизмов, ферментацию бактерий и дрожжей, клеточные культуры высших организмов, очистку белков и других молекул.

Статья доктора Монтекина

Ангиология и сосудистая хирургия. Том 24 №4/2018                     Angiology and Vascular Surgery. Vol. 24 №4/2018

ИНЪЕКЦИИ ЭПИДЕРМАЛЬНОГО ФАКТОРА РОСТА

В ЗОНУ ЯЗВЕННЫХ ДЕФЕКТОВ СТОПЫ

У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ

ЧАСТЬ 1

ХОСЕ ФЕРНАНДЕС МОНТЕКИН1, ЛЛИПСИ САНТИЕСТЕБАН БОНАЧЕА2,

ХОРХЕ БЕРЛАНГА АКОСТА3, КАЛИКСТО ВАЛДЕС ПЕРЕС1,

УИЛЬЯМ САВИНЬЕ ГУТИЕРРЕС1, ГЕКТОР АЛЬВАРЕС ДУАРТЕ1

1 Национальный институт ангиологии и сосудистой хирургии,

2 Медицинский университет Гаваны,

3 Центр генной инженерии и биотехнологии, Гавана, Куба


В течение 15 лет, начиная с 2001 г., авторы применяют препарат Эберпрот-ПR, представляющий

собой эпидермальный фактор роста, способствующий эпителизации и рубцеванию диабетических язв,

который был разработан в Центре генной инженерии и биотехнологии (Гавана, Куба). Фактически

в мире было пролечено 159 тысяч пациентов из более, чем 25 стран, при этом частота высокой ам-

путации нижних конечностей составила всего 9–11%. В статье представлен обзор данных по опыту

лечения наиболее сложных случаев диабетических язв стопы за последние 15 лет.

Ключевые слова: сахарный диабет, синдром диабетической стопы, язва, лечение, эпидермальный

фактор роста, Эберпрот-П.

ВВЕДЕНИЕ

Ожидается, что к 2030 г. глобальная распространенность сахарного диабета достигнет 450 миллионов человек [1]. Примерно у 15% больных развивается диабетическая язва стопы (ДЯС), которая приводит к необходимости выполнения обширных хирургических вмешательств (в т.ч. и ампутации) у 85% пациентов данной категории [2]. Ежегодная заболеваемость ДЯС у больных диабетом превышает 2% [3] и увеличивается при наличии периферической нейропатии [4]. На лечение синдрома диабетической стопы приходится от 7 до 20% общих расходов, связанных с диабетом [5]. Пятилетняя смертность больных после ампутации нижней конечности составляет 50–60%. К основным методам терапевтического воздействия при ДЯС относятся: контроль обмена веществ, уход за раной, санация раневой полости, хирургическая обработка, разгрузка пораженной конечности, увлажняющие повязки, а также назначение антибиотиков. В случае превалирования ишемической природы ДЯС выполняют реваскуляризирующие вмешательства. С каждым годом в арсенале врачей появляются новые средства лечения, способствующие заживлению ран и тем самым снижающие частоту ампутаций. В качестве примера здесь следует упомянуть рекомбинантный тромбоцитарный фактор роста человека [6, 7], низкомолекулярный гепарин [8], а также эквиваленты кожи, полученные методом тканевой инженерии [9, 10]. Однако применение этих средств изучалось лишь в случаях сравнительно небольших по размеру ран нейропатического генеза. К сожалению, ампутация до сих пор остается предсказуемым и предвидимым заранее исходом в случае обширных, длительно незаживающих ДЯС, особенно при наличии ишемии конечности. Эпидермальный фактор роста (ЭФР) обладает мощной митогенной активностью за счет связывания со специфическим рецептором клеточной мембраны [11]. Несколько клинических исследований было проведено с целью оценки эффективности местного применения ЭФР при различных состояниях, включая ДЯС [12–14]. Концентрация фактора роста в более глубоких слоях раны является важным моментом для достижения адекватной эффективности. Этого вряд ли можно добиться при использовании лекарственных средств, предназначенных для местного применения, так как диффузии действующего начала препятствует наличие некротических тканей, сепсис, воспаление, а также раневые протеазы [15–17]. Доставку фактора роста прямо к очагу поражения можно осуществить при помощи инъекции лекарственного средства непосредственно в рану. Эпидермальный фактор роста представляет собой полипептид, состоящий из 53 аминокислот, который впервые выделил С. Коэн из подчелюстных желез мышей [15]. Этот фактор стимулирует пролиферацию фибробластов, кератиноцитов, эндотелиальных и других клеток, участвующих в процессе заживления ран, способствуя эпителизации, рубцеванию и восстановлению тканей. В основе механизма действия ЭФР лежит взаимодействие со специфическими рецепторами эпидермального фактора роста (р-ЭФР), обладающими тирозинкиназной активностью [16]. Сообщалось о присутствии этих рецепторов в большинстве тканей человека (но не в линиях кроветворных клеток, хотя недавно сообщалось об их наличии в лейкозных клетках [17]) при относительном изобилии их в коже [18]. Целесообразность применения ЭФР для лечения ДЯС определяется следующими факторами: 1) нарушение процессов заживления у больных диабетом, частично вследствие относительного дефицита факторов роста (и ЭФР среди них) в области раны [19]; 2) стимуляция роста, содействие заживлению, а также цитозащитное действие ЭФР, включая стимуляцию развития кровеносных сосудов [20]; 3) нейровосстанавливающее действие ЭФР как это было показано в экспериментах при поперечном разрезе седалищного нерва, в которых введение ЭФР предотвращало изъязвление дистальной части нижней конечности и потерю пальцев стопы; эта модель напоминает трофические повреждения при диабетической нейропатии, что лежит в основе патофизиологии ДЯС [21]. С другой стороны, доступность фактора роста на поверхности раны ограничена, так как он может распадаться под воздействием раневых протеаз [19, 22-26]. Результаты более ранних исследований локального применения ЭФР оказались неутешительными, вероятно, именно из-за недостаточной биодоступности действующего начала препарата при местном применении [27, 28]. Кроме того, грануляция тканей в ответ на ЭФР инициируется из глубоких слоев раны, что было показано при анализе экспрессии фосфорилированного р-ЭФР и прохибитина (ингибитора клеточного цикла) в различных слоях раны [29, 30]. На основании перечисленных выше концепций в нескольких клинических исследованиях была разработана методика местного (внутриочагового) введения рекомбинантного эпидермального фактора роста человека (РЭФРч) в целях содействия грануляции и заживлению хронических, длительно незаживающих ДЯС. В результате этих исследований данная методика получила одобрение и была утверждена в нескольких странах мира. Кроме того, велся сбор постмаркетинговой информации о препарате. Эберпрот-П® – это лекарственное средство, изготовленное из РЭФРч и предназначенное для внутриочагового применения при лечении ДЯС. Этот фактор роста получают из очищенного трансформированного штамма пекарских дрожжей Saccharomyces cerevisae. Он представляет собой лиофилизированную лекарственную форму, содержащую РЭФРч в дозе 75 мкг на один флакон. Во всех исследованиях внутриочаговое применение РЭФРч осуществлялось в условиях стационара в комплексе стандартных сопутствующих методов лечения ран, который включал контроль обмена веществ, разгрузку пораженной конечности, тщательную хирургическую обработку раны или «малую» ампутацию в пределах некротических и инфицированных тканей, смачивающие повязки, а также, при необходимости, системное применение антибиотиков с тем, чтобы купировать признаки проявления инфекции перед началом инъекций РЭФРч. Порошок разводили в 5 мл воды для инъекций. При каждой процедуре данное количество препарата распределяли равномерно по всей площади повреждения при помощи инъекций в объеме 0,5–1 мл. После санации раневой полости, хирургической обработки раны пораженную область промывали физиологическим раствором и производили инъекцию раствора РЭФРч при помощи стандартного одноразового шприца, снабженного иглой с внешним диаметром 0,4 мм и длиной 12,7 мм (27G×1/2’), сначала в кожно-эпидермальное соединение в авноудаленных точках, в первую очередь обкалывая края по всему контуру поражения раны, и затем ниже до дна раны для обеспечения равномерного распределения препарата. Во избежание инфицирования каждый прокол делали новой стерильной иглой. Затем на раны накладывали стерильные марлевые повязки. Инфильтрации проводились три раза в неделю через день в течение 8 недель или менее при достижении полной грануляции. При инъекциях эпидермальный фактор роста оказывает следующее действие: подавляет высвобождение цитокинов, ограничивая воспаление; защищает от инфицирования раны за счет выработки интерлейкина лейкоцитами и активации макрофагов; оказывает цитозащитное действие; является ингибитором окислительного стресса.

Основные факторы, говорящие в поддержку инфильтративного способа применения: снижения уровня локальной деградации препарата; преодоление барьеров, ограничивающих диффузию; обеспечение биодоступности препарата для длительно взаимодействия с рецептором в глубоких слоях, заселенных фибробластам При этом ЭФР – это единственный фактор роста, который потенциально не инициирует процесс новообразования. Единственным абсолютным противопоказанием к его применению является наличие в настоящее время или в анамнезе подтвержденного диагноза неопластического процесса. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств (США) и Европейское агентство лекарственных средств были однозначны в своем заключении: ЭФР является единственным фактором роста, который не приводит к запуску процессов малигнизации. Было проведено пять пилотных рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследований и одно подтверждающее исследование в целях изучения и оценки эффективности данного препарата при лечении длительно незаживающих ДЯС (степеней 3 и 5 по шкале Вагнера, которые приблизительно соответствуют степеням II или III, стадии В, С или D по классификации Техасского университета). Их основные характеристики приведены в таблице. При изучении безопасности применения РЭФРч в исследование были включены больные (n=51), получавшие плацебо в клинических исследованиях; 364 пациента, которые получали РЭФРч в клинических исследованиях; и 1788 пациентов, которые прошли 1851 лечебный цикл применения РЭФРч (в рамках программы фармакологического надзора на Кубе). Лица, получавшие плацебо, были включены в анализ также для оценки безопасности самой по себе процедуры инъекций в пораженный участок. Большинство больных получали препарат 3 раза в неделю, но были также случаи одно- или двухкратного применения. Среднее количество процедур варьировало в различных исследованиях от 8 до 16. Максимальное количество инъекций, полученных одним субъектом исследования, которому потребовалось проводить лечение дважды по поводу различных язв, составило 51 в течение 10 месяцев. Суммарная доза РЭФРч, полученная этим пациентом, составила 3,8 мг. За ним велось диспансерное наблюдение в течение еще 637 дней без выявления каких-либо клинически значимых проблем. В активный постмаркетинговый фармакологический надзор было включено 1788 больных, у которых было 1835 ДЯС (в 81% случаев язвы были 3 или 4 степени по шкале Вагнера; в 43% случаев язвы были ишемическими), пролеченных за период с мая 2007 по апрель 2010 гг. Полная грануляция была отмечена в 76% случаев в течение 5 недель (среднее значение). Язвы неишемического генеза (ОШ=3,6; 95%ДИ 2,8–4,7) и возраст (ОШ=1,02; 95% ДИ 1,01–1,03) были основными переменными, которые влияли на этот исход. Во время лечения потребовалось выполнение 220 (12%) ампутаций 214 больным, главным образом при ишемических язвах или язвах 3–5 степени по классификации Вагнера. Повторная эпителизация была документально подтверждена в 61% случаев из 1659 пациентов, за которыми велось диспансерное наблюдение; частота рецидивов составила 5% в год. Побочные явления (4171) отмечались у 47% больных. Местные боли легкой или средней степени тяжести, чувство жжения в месте инъекции, а также дрожь и озноб отмечены в 87% случаев. Серьезные осложнения, не связанные с лечением, отмечены у 1,7% пациентов. Благоприятствующее соотношение польза/риск подтверждает выгодный клинический профиль введения РЭФРч в пораженный участок при лечении ДЯС [38].Таким образом, имеются данные, что РЭФРч целесообразно использовать в стационарном и/или амбулаторном (условия дневного стационара) режиме у больных с нейропатическими, нейроишемическими поражениями, а также у большинства пациентов с ишемическими язвами после проведения реваскуляризации. У РЭФРч нет ограничений по размерам язвы, что позволяет лечить поражения площадью более 20 см2. Применение РЭФРч способствует более активному заживлению ДЯС. При комплексном лечении диабетических язв стопы РЭФРч снижает количество «высоких» ампутаций и способствует увеличению продолжительности жизни и ее качества.

Конфликт интересов отсутствует.

ЛИТЕРАТУРА

1.      Wild S., Roglic G., Green A., Sicree R., King H. Global prevalence of diabetes: estimates for the year 2000 and projections for 2030. Diabetes Care 2004; 27: 1047–1053.

2.      Frykberg R.G., Armstrong D.G., Giurini J., Edwards A., Kravette M., Kravitz S., Ross C., Stavosky J., Stuck R., Vanore J. Diabetic foot disorders. A clinical practice guideline. J Foot Ankle Surg. 2000; 39(5 Suppl): S1–S60.

3.      Abbott C.A., Carrington A.L., Ashe H., Bath S., Every L.C., Griffiths J., Hann A.W., Hussein A., Jackson N., Johnson K.E., Ryder C.H., Torkington R., Van Ross E.R., Whalley A.M., Widdows P., Williamson S., Boulton A.J. North-West Diabetes Foot Care Study. The North-West Diabetes Foot Care Study: incidence of, and risk factors for, new diabetic foot ulceration in a community-based patient cohort. Diabetic. Med 2002; 19: 377–384.

4.      Abbott C.A., Vileikyte L., Williamson S., Carrington A.L., Boulton A.J.M. Multicenter study of the incidence of and predictive risk factors for diabetic neuropathic foot ulceration. Diabetes Care 1998; 21: 1071–1075.

5.      Boulton A.J., Vileikyte L., Ragnarson-Tennvall G., Apelqvist J. The global burden of diabetic foot disease. Lancet 2005; 366: 1719–1724.

6.      Wieman T.J., Smiell J.M., Su Y. Efficacy and safety of a topical gel formulation of recombinant human platelet-derived growth factor-BB (becaplermin) in patients with chronic neuropathic diabetic ulcers. A phase III randomized placebo-controlled double-blind study. Diabetes Care 1998; 21: 822–827.

7.      Margolis D.J., Bartus C., Hoffstad O., Malay S., Berlin J.A. Effectiveness of recombinant human plateletderived growth factor for the treatment of diabetic neuropathic foot ulcers. Wound Repair Regen 2005; 13: 531–536.

8.      Rullan M., Cerd`a L., Frontera G., Masmiquel L., Llobera J. Complications treatment of chronic diabetic foot ulcers with bemiparin: a randomized, triple-blind, placebo-controlled, clinical trial. Diabetic Med 2008; 25: 1090–1095.

9.      Veves A., Falanga V., Armstrong D.G., Sabolinski M.L. Apligraf Diabetic Foot Ulcer Study. Graftskin, a human skin equivalent, is effective in the management of noninfected neuropathic diabetic foot ulcers: a prospective randomized multicenter clinical trial. Diabetes Care 2001; 24: 290–295.

10. Marston W.A., Hanft J., Norwood P., Pollak R. Dermagraft diabetic foot ulcer study group. The efficacy and safety of Dermagraft in improving the healing of chronic diabetic foot ulcers: results of a prospective randomized trial. Diabetes Care 2003; 26: 1701–1705.

11. Bazley L.A., Gullick W.J. The epidermal growth factor receptor family. Endocr Relat Cancer 2005; 12: S17– S27.

12. Tsang M.W., Wong W.K., Hung C.S., Lai K.M., Tang W., Cheung E.Y., Kam G., Leung L., Chan C.W., Chu C.M., Lam E.K. Human Epidermal Growth Factor Enhances Healing of Diabetic Foot Ulcers. Diabetes Care 2003; 26: 1856–1861.

13. Hong J.P., Jung H.D., Kim Y.W. Recombinant human epidermal growth factor (EGF) to enhance healing for diabetic foot ulcers. Ann. Plast. Surg. 2006; 56:394–398.

14. Viswanathan V., Pendsey S., Sekar N., Murthy G.S.R. A Phase III study to evaluate the safety and efficacy of recombinant human epidermal growth factor (REGEN- D™ 150) in healing diabetic foot ulcers. Wounds 2006; 18: 186–196.

15. Mast B.A., Schultz G.S. Interactions of cytokines, growth factors, and proteases in acute and chronic wounds. Wound Repair Regen 1996; 4: 411–420.

16. Berlanga J., Lodos J., Reyes O., Infante J.F., Caballero E., Lopez-Saura P. Epidermal growth factor stimulated reepithelialization in pigs. The possible role of acute-wound proteases. Biotecnologia Aplicada 1998; 15: 83–87.

17. Medina A., Scott P.G., Ghahary A., Tredget E.E. Pathophysiology of chronic nonhealingwounds. J. Burn. Care Rehabil. 2005; 26: 306–319.

18. Berlanga J., Savigne W., Valdez C., Franco N., Alba J.S., del Rio A., et al. Epidermal Growth Factor intralesional infiltrations can prevent amputation in diabetic patients with advanced foot ulcers. Int. Wound J. 2006; 3: 232– 239.

19. Fernandez-Montequin J.I., Infante-Cristia E., Valenzuela-Silva C., Franco-Perez N., Savigne-Gutierrez W., Artaza-Sanz H., Morejon-Vega L., Gonzalez-Benavides C., Eliseo-Musenden O., Garcia-lglesias E., Berlanga- Acosta J., Silva-Rodriguez R., Betancourt B.Y., Lopez-Saura P.A., for the Cuban Citoprot-P Study Group. Intralesional injections of Citoprot-PR (recombinant human Epidermal Growth Factor) in advanced diabetic foot ulcers with risk of amputation. Int. Wound J. 2007; 4: 333–343.

20. Sugama J., Matsui Y., Sanada H., Konya C., Okuwa M., Kitagawa A. A study of the efficiency and convenience of an advanced portable Wound Measurement System (VISITRAK ™). J. Clin. Nurs 2007; 16: 1265–1269.

21. Sheehan P., Jones P., Giurini J.M., Caselli A., Veves A. Percent change in wound area of diabetic foot ulcers over a 4-week period is a robust predictor of complete healing in a 12-week prospective trial. Plast. Reconstr. Surg. 2006; 117(Suppl. 6): 239S–244S.

22. Van Rijswijk L., Polansky M. Predictors of time to healing deep pressure ulcers. Ostomy Wound Manage. 1994; 40: 40–48.

23. Margolis D., Kantor J., Margolis D.J. A multicenter study of percentage change in venous leg ulcer area as a prognostic index of healing at 24 weeks. Br. J. Dermatol. 2000; 142: 960–964.

24. Prompers L., Schaper N., Apelqvist J., Edmonds M., Jude E., Mauricio D., Uccioli L., Urbancic V., Bakker K., Holstein P., Jirkovska A., Piaggesi A., Ragnarson-Tennvall G., Reike H., Spraul M., Van Acker K., Van Baal J., Van Merode F., Ferreira I., Huijberts M. Prediction of outcome in individuals with diabetic foot ulcers: focus on the differences between individuals with and without peripheral arterial disease. The EURODIALE Study. Diabetologia 2008; 51: 747–755.

25. Smiell J.M., Wieman T.J., Steed D.L., Perry B.H., Sampson A.R., Schwab B.H. Efficacy and safety of becaplermin (recombinant human platelet derived growth factor-BB) in patients with nonhealing, lower extremity diabetic ulcers: a combined analysis of four randomized studies. Wound Repair. Regen 1999; 7: 335–346.

26. Krishna Mohan V. Recombinant human epidermal growth factor (REGEN-DTM 150): effect on healing of diabetic foot ulcers. Diabetes Res. Clin. Practice 2007; 78: 405–411.

27. Nwomeh B.C., Yager D.R., Cohen I.K. Physiology of chronic wounds. Clin. Plast. Surg. 1998; 25: 341–356.

28. Tarnuzzer R.W., Schultz G.S. Biochemical analysis of acute and chronic wound environments. Wound Repair. Regen 1996; 4: 321–325.

29. Falanga V., Eaglstein W.H. The trap hypothesis of venous ulceration. Lancet 1993; 341: 1006–1008.

30. Robson M.C., Smith P.D. Topical use of growth factors to enhance healing. In: Falanga V, editor. Cutaneous wound healing. London: Martin Dunitz Limited, 2001; 379–398.

31. Robson M.C., Stenberg B.D., Heggers J.P. Wound healing alterations caused by infection. Clin PlastSurg 1990; 7: 485–492.

32. Fernández – Montequín J.I., Betancourt B.Y., Leyva- González G., López Mola E., Galán-Naranjo K., Ramírez-Navas M., Bermúdez-Rojas S., Rosales F., García lglesias E., Berlanga-Acosta J., Silva– Rodriguez R., Garcia-Siverio M., Herrera Martínez L. lntralesional administration of epidermal growth factorbased formulation (Heberprot-P) in advanced diabetic foot ulcer: Treatment up to complete wound closure. Int. Wound J. 2009; 6: 67–72.

33. Fernández-Montequín J.I., Valenzuela-Silva C.M., González-Díaz O., Savigne W., Sancho-Soutelo N., et al. (2009) Intralesional injections of recombinant human Epidermal Growth Factor promote granulation and healing in advanced diabetic foot ulcers. Multicenter, randomized, placebo-controlled, double blind study. Int. Wound J. 6: 432–443.

34. Ministry of Public Health of Cuba. Ministerial Resolution No. 165/2000. Directrices sobre Buenas Prácticas Clínicas18, 32.

35. López-Saura, et al. Adv. Pharmacoepidem Drug Safety 2013, 2: 2. Medical Practice Confirms Clinical Trial Results of the Use of Intralesional Human Recombinant Epidermal Growth Factor in Advanced Diabetic Foot Ulcers.

Консультации

Консультации

    Ваше сообщение отправлено.

    ОТПРАВИТЬ СООБЩЕНИЕ

    Статьи